丙型肝炎病毒相关性肾炎
【概述】 丙型肝炎病毒相关性肾炎（HCV—GN），简称丙肝病毒相关性肾炎，是指丙型肝炎病毒感染人体后，通过免疫反应形成免疫复合物损伤肾小球，常伴有冷球蛋白血症。临床表现差异较大，可表现为尿检异常、肾病范围蛋白尿，镜下和（或）肉眼血尿、高血压、肾功能不全，甚至表现为急进性肾炎综合征。病理改变最常见为膜增生性肾小球肾炎（MPGN），少数为膜性肾病（MN）、系膜增生性病变或新月体形成等。治疗上首先应针对HCV感染给予抗病毒治疗。伴有冷球蛋白血症以及呈肾病综合征或急进性肾炎表现的患者，在抗病毒治疗的基础上，加用免疫抑制剂，必要时行血浆置换。
【发病机制】 HCV感染导致肾小球损伤的主要机制：① 非混合性冷球蛋白介导：HCV抗原激活T淋巴细胞和B淋巴细胞，产生针对HCV抗原的自身抗体，形成包含HCV抗原的免疫复合物并沉积于肾小球，导致补体激活和炎症反应；② 混合性冷球蛋白介导：HCV感染是混合性冷球蛋白血症的常见原因，以Ⅱ型混合性冷球蛋白血症多见。HCV感染激活B淋巴细胞，产生具有类风湿因子（RF）活性的IgM—κ，导致混合性冷球蛋白。IgM—κ与肾小球系膜基质具有很强的亲和力，致使冷球蛋白沉积于肾小球，损伤内皮细胞，介导局部白细胞渗出，引起肾小球肾炎；③ HCV病毒的直接作用：HCV可以直接感染肾脏固有细胞，包括内皮细胞、系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞以及肾脏浸润的白细胞，诱导细胞产生炎症因子和趋化因子，导致细胞损伤和细胞凋亡。此外，遗传背景也会影响HCV对肾脏的损伤效应。
【临床特点】
1.肾脏表现 可见血尿、蛋白尿和高血压，少部分患者表现为肾病综合征、急进性肾炎，伴或不伴肾功能减退。
2.肾外表现 1/2患者伴有混合冷球蛋白血症的症状，如：关节痛、紫癜、末梢性神经病等。
3.实验室检查 可见血抗HCV—IgG阳性，血HCV—RNA阳性。血清转氨酶可以正常或略升高，肝活检常示慢性活动性肝炎。可有类风湿因子阳性，冷球蛋白血症，低补体血症，补体C3、C4水平均显著下降。
【病理特点】
1.光镜特点 以Ⅰ型MPGN最为多见，其次为Ⅲ型MPGN和膜性肾病，其他病理类型较少见。Ⅰ型MPGN光镜下肾小球弥漫性肿胀，系膜细胞和基质高度增生，弥漫性毛细血管内增生，可见基底膜增厚，银染色可见肾小球周边毛细血管襻系膜插入，形成“双轨”现象。Ⅲ型MPGN是在Ⅰ型的基础上，增加上皮侧嗜复红物沉积，银染色可见部分患者有“钉突”形成。合并混合性冷球蛋白血症的患者，肾小球毛细血管襻腔内常见由冷球蛋白组成的“血栓”。
2.免疫荧光 MPGN患者免疫荧光可见免疫球蛋白和补体呈颗粒状弥漫沉积于血管襻和系膜区，沉积的免疫球蛋白以IgG最常见，其次为IgM和IgA。几乎所有病例都存在补体C3的沉积，部分病例可见C4、C1q的沉积。沿毛细血管壁或肾小球基底膜弥漫颗粒样沉积。IgG亚群中，以IgG4沉积为主，PLA2R抗原多为阳性。合并混合性冷球蛋白血症的患者，肾小球毛细血管襻沉积物的成分常与冷球蛋白的组成相一致。MN患者免疫荧光可见多种免疫球蛋白和补体呈颗粒状沉积于肾小球毛细血管襻。沉积的免疫球蛋白和补体类型与MPGN相似。
3.电镜 MPGN可见肾小球基底膜分层，双轨样，部分患者可见内皮下电子致密物沉积，足细胞往往肿胀、足突融合。合并混合性冷球蛋白血症的患者，内皮下可见大量电子致密物沉积，有时凸向管腔，形成毛细血管襻腔内“血栓”。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 诊断要求血清HCV抗体和（或）HCV—RNA阳性，确诊须依据肾活检典型的光镜、免疫荧光及电镜检查。虽然在患者肾小球中找到HCV抗原或HCV—RNA非常重要，但目前实验室还很难常规做到这一点。KDIGO推荐对于存在肾小球疾病临床证据的HCV感染患者进行肾活检。临床上出现皮肤紫癜、关节痛、RF阳性和低补体血症应考虑到合并冷球蛋白血症的可能性。
2.鉴别诊断
（1）原发性小血管炎：具有与冷球蛋白血症所致血管炎相似的临床表现如皮肤紫癜、关节痛。ANCA阳性有助于鉴别。
（2）过敏性紫癜性肾炎：也可伴有皮肤紫癜、关节痛。冷球蛋白血症阴性，肾活检有助于鉴别。
（3）人免疫缺陷病毒（HIV）感染性肾损害：HIV与HCV的感染途径类似，且HIV也可引起肾损害，因此疑诊HCV—GN的患者应除外HIV感染。
【治疗】
1.治疗原则 KDIGO推荐对于肾功能稳定和（或）非肾病范围蛋白尿的患者，以直接抗病毒药物（DAA）抗HCV感染作为初始治疗。伴有冷球蛋白血症以及呈肾病综合征或急进性肾炎表现的患者，在DAA治疗的基础上，加用糖皮质激素和免疫抑制剂，必要时联合应用血浆置换。肾脏病理呈活动性病变，而对抗病毒治疗无反应的患者，尤其是伴有冷球蛋白血症的患者，推荐使用利妥昔单抗作为一线免疫抑制治疗。
2.一般治疗
（1）水肿患者应适当限制水和盐的摄入。
（2）可选用ACEI/ARB以减少蛋白尿。
3.特殊治疗
（1）抗病毒治疗：目前推荐对所有HCV感染患者进行抗HCV病毒治疗。治疗目标为达到持续病毒学应答（SVR），即停用任何抗病毒治疗12周后血清中检测不到HCV RNA。既往以干扰素（IFN）为基础的抗病毒方案，因其疗效差、副作用大，已经过时。目前KDIGO推荐抗HCV感染药物为DAA，根据其作用机制及治疗靶点分为四类：非结构蛋白3/4A（NS3/4A）蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B核苷多聚酶抑制剂、NS5B非核苷多聚酶抑制剂。根据患者肝纤维化分期、病毒基因型和亚型、基线病毒载量、既往治疗史以及是否存在耐药性HCV病毒变异株，联合使用两种或者三种DAA，疗程8 ～ 16周。NS3/4A蛋白酶抑制剂可能引起肝脏损伤和失代偿，失代偿性肝硬化患者禁用该类药物。NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂以及NS5B非核苷多聚酶抑制剂主要经肝脏代谢，对于HCV感染的CKD 4 ～ 5期患者无需调整用药剂量。NS5B核苷多聚酶抑制剂不推荐用于eGFR＜30 mL/（min·1.72 m2）的患者。
（2）免疫抑制治疗：① 非特异免疫抑制治疗：KDIGO推荐方案为环磷酰胺（每日2 mg/kg，连用2 ～ 4个月）+糖皮质激素（0.5 ～ 1 g/d，连用3 d）；有文献报道吗替麦考酚酯也可能有效；② B细胞耗竭治疗：利妥昔单抗，KDIGO推荐方案为375 mg/m2，每周1次，连用4周。需要注意的是，所有免疫抑制治疗均可能促进HCV复制和肝病恶化，因此用药期间需要密切监测HCV—RNA和肝功能。
（3）血浆置换：每次血浆置换量3 L，每周3次，连续2 ～ 3周。目的为清除血浆中的循环免疫复合物和冷球蛋白。
【预后】 在HCV—GN患者中，大约1/3的患者会获得完全或部分临床缓解，另1/3表现为加重和缓解交替。还有30%的患者呈惰性过程，尽管患者有持续尿检异常，数年内无明显肾功能损害，10%的患者由于长期感染会发展为慢性肾衰竭。HCV—GN的预后与病理类型有关，HCV—MN患者明显好于HCV—MPGN患者。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，61岁，因“血尿、蛋白尿伴双下肢皮肤紫癜3天”入院就诊。患者3天前无明显诱因下出现双下肢皮肤紫癜，无胸闷、呼吸困难、咳嗽、咳痰、咯血、鼻出血，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、关节痛、皮肤瘙痒，无四肢水肿、肉眼血尿、尿量减少，患者遂就诊查血常规示WBC 4.0×109/L，N 60%，Hb 120 g/L，PLT 124×1012/L，尿常规示尿蛋白（2+），RBC 10/HP，24 h尿蛋白1.2 g。本次发病以来，体重无明显变化。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 血压140/70 mmHg，心率80次/分，SpO2100%，呼吸频率18次/分。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，步入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染。颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（—）。双下肢伸侧皮下散在皮肤紫癜，压之不褪色，不伴有皮肤瘙痒。双下肢无水肿。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 4.0×109/L，N 60%，Hb 120 g/L，PLT 124×109/L。
（2）尿常规：尿蛋白（2+），RBC 10/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白1.4 g。
（3）生化：葡萄糖5.8 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶15 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶5 U/L，碱性磷酸酶40 U/L，γ谷氨酰基转移酶14 U/L，总胆红素6.5 μmol/L，直接胆红素0.8 μmol/L，总蛋白60 g/L，白蛋白36 g/L，白球比例1.5，尿素5.8 mmol/L，肌酐71 μmol/L，尿酸380 μmol/L，钠140 mmol/L，钾4.3 mmol/L，氯90 mmol/L，二氧化碳24.0 mmol/L，钙2.20 mmol/L，磷1.00 mmol/L，甘油三酯1.2 mmol/L，总胆固醇2.10 mmol/L。
（4）DIC：APTT 27.0秒，PT 11.4秒，INR 0.97，TT 17.60秒，Fg 1.5 g/L，纤维蛋白降解产物3.3 mg/L，D—二聚体定量0.3 mg/L。
（5）血气分析：pH 7.42，PO213 kPa，PCO26 kPa，SaO2100%，标准碱剩余2.8 mmol/L。
（6）免疫指标：RF1 120 U/mL↑，补体C3 0.61 g/L↓，C4 0.03 g/L↓。血冷球蛋白阳性。IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。(https://www.daowen.com)
（7）感染指标：HCV抗体阳性。HCV RNA5.0×104copy/mL↑；HCV基因分型为3b型。乙型肝炎两对半、HIV、RPR等均阴性。
（8）肿瘤指标：均阴性。
（9）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱）：肾脏大小正常，左肾110 mm×45 mm，右肾112 mm×46 mm，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见明显异常。
（10）胸部CT：未见明显异常。
（11）心电图：未见明显异常。
（12）肾活检病理报告：肾组织1条，肾小球16个，皮质和髓质。肾小球系膜细胞明显增生，系膜基质增多，呈结节状改变。基底膜弥漫增厚，银染色可见肾小球周边毛细血管襻系膜插入，呈“双轨”征。肾小管间质病变轻度（＜10%），肾间质小灶性纤维增生，少量单核细胞、淋巴细胞浸润，肾小管小灶性萎缩。1条小叶间动脉管壁局灶轻度增厚、硬化。
● 刚果红染色：阴性。
● 免疫荧光：IgM（2+）、C3（2+）、轻链κ（+）/λ（+）：毛细血管壁和系膜区，颗粒状，弥漫性。IgG、IgA、C1q、Fn：均阴性。
● 电镜：毛细血管壁内皮下系膜插入，电子致密物沉积。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）中老年女性。
（2）以蛋白尿、镜下血尿伴双下肢皮肤紫癜作为主要临床表现。
（3）查体：双下肢伸侧皮下散在皮肤紫癜，压之不褪色，不伴有皮肤瘙痒。
（4）辅助检查：RF阳性；补体C3、C4下降；血冷球蛋白阳性；HCV抗体阳性；HCV RNA5.0×104copy/mL↑；HCV基因分型为3b型。
（5）肾活检病理提示肾小球系膜细胞和系膜基质增多，基底膜弥漫增厚，银染色见“双轨”征，免疫荧光IgM及C3（2+），电镜见内皮下电子致密物沉积。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：丙型肝炎病毒相关性肾炎膜增生性肾小球肾炎（Ⅰ型），CKD 1期，冷球蛋白血症。
（2）诊断依据：中老年女性；以血尿、蛋白尿伴双下肢皮肤紫癜作为主要临床表现；血RF阳性；低补体血症；血冷球蛋白阳性；HCV抗体以及HCV RNA阳性；肾活检病理提示膜增生性肾小球肾炎（Ⅰ型），免疫荧光IgM及C3（2+）。
（3）鉴别诊断
● 原发性小血管炎：可有发热、关节痛、皮肤紫癜等表现。ANCA阳性有助于确诊。
● 过敏性紫癜性肾炎：双下肢伸侧皮下皮肤紫癜，压之不褪色，常呈对称性，不伴有皮肤瘙痒。可伴有腹痛、关节痛。肾活检呈与IgA肾病相似的病理改变。
● HIV感染性肾损害：可出现血尿、蛋白尿，伴或不伴肾功能减退。感染指标HIV阳性。肾脏病理以局灶节段性肾小球硬化（FSGS）最为常见。
本例患者为中老年女性，结合患者临床表现、查体及辅助检查，可以排除以上疾病可能。
问题3：简述该患者治疗原则。
治疗方案：该患者24 h尿蛋白为1.4 g，为非肾病范围蛋白尿，肾功能正常，但血冷球蛋白阳性。
（1）给予科素亚以降尿蛋白。
（2）目前患者无肝硬化，HCV基因分型为3b型，既往未采用过DAA方案治疗，给予DAA方案索非布韦—维帕他韦以抗HCV病毒治疗8周。
（3）加用免疫抑制剂：糖皮质激素+环磷酰胺。
问题4：3个月来，患者规律随访，HCV RNA转为阴性，但血冷球蛋白仍阳性，24 h尿蛋白逐渐升高，最近1次24 h尿蛋白为3 g，患者预约再次入院。此次可选择的治疗方案有哪些？
（1）利妥昔单抗。
（2）血浆置换。
问题5：在给予免疫抑制剂治疗过程中需要注意哪些？
（1）免疫抑制剂本身的不良反应。
（2）免疫抑制剂可能促进HCV复制。
（3）免疫抑制过度可引起继发感染。
（袁伟杰 杨满）