糖尿病肾病
【概述】 糖尿病肾病是糖尿病主要的微血管慢性并发症之一，糖尿病引起的肾脏疾病存在多个相关术语，常用的有“糖尿病肾小球病（DG）”“糖尿病肾病（DN）”和“糖尿病肾脏疾病（DKD）”。DG专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变，属于病理术语。2007 NKF/KDOQI将糖尿病导致的肾脏疾病命名为DKD，并建议用DKD代替传统专业术语DN。DKD更强调糖尿病所导致的肾脏损害，包括肾小球病变，肾小管、间质及血管的损伤。2014年，美国糖尿病协会（ADA）与NKF达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾损伤。糖尿病合并肾脏损害则可分为DKD、非糖尿病肾病（NDRD）、DKD合并NDRD三种情况。
【发病机制】 糖尿病肾病的发病机制复杂。在一定遗传背景下，由长期高血糖导致的糖脂代谢异常、血流动力学改变、血管活性物质代谢异常等多种因素参与，最终造成肾脏损害。
【临床特点】
1.起病特点 糖尿病肾病常起病隐匿，初期常表现为泡沫尿，水肿，高血压，肾功能轻度下降，后期大量蛋白尿，高度水肿，难治性高血压，肾功能明显下降，甚至出现肾功能衰竭。
2.临床表现
（1）肾脏损害表现：参照Mogensen对1型糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程分期，可以将糖尿病肾病可分为5个阶段。Ⅰ期：肾小球肥大，呈高滤过状态，光镜下本期常不能发现病理组织学改变；Ⅱ期：正常白蛋白尿期；Ⅲ期：持续微量白蛋白尿期，此期肾小球滤过率仍正常；Ⅳ期：临床糖尿病肾病期，肾小球滤过率下降，有典型的弥漫性肾小球硬化病理改变；Ⅴ期：终末期，肾衰竭期，此时尿蛋白排泄可减少。
（2）高血压：1型糖尿病患者发生高血压几乎均由肾器质性病变所致。在2型糖尿病患者中，高血压常常发生于糖尿病后数年甚至数十年。2型糖尿病患者发展至糖尿病肾病，高血压发生率将进一步增加。
（3）肾外微血管和大血管及神经系统并发症：几乎所有1型DM患者发展至DKD时均存在糖尿病性视网膜病变。与此相反，仅50% ～ 60%的2型DM伴有蛋白尿的患者出现糖尿病视网膜病变。
DKD患者经常发生大血管并发症，如卒中、冠心病和周围血管病变。
许多DKD患者同时伴有神经系统的病变，如感觉神经病变与糖尿病足。DKD也常出现自主神经病变，当并发冠状动脉心脏疾病和心肌梗死时，可能不会出现明显疼痛，从而容易漏诊，耽误治疗。
【病理特点】 DKD的病理改变以肾小球病变为主，还可存在肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾乳头坏死，伴发其他类型的肾小球肾炎等相应病理变化。
1.大体改变 早中期DKD的肾脏体积增大，皮质增厚苍白，质硬韧；晚期可呈现颗粒样或瘢痕样改变，但不会出现类似高血压小动脉硬化肾的颗粒性固缩肾。
2.光镜下改变 早期肾小球的毛细血管襻肥大，肾小囊腔狭窄呈裂隙状，基底膜轻度增厚，系膜轻度增生，肾小管上皮细胞可呈现空泡和颗粒变性，肾间质和小动脉无明显病变。肾小球毛细血管基底膜弥漫增厚，系膜细胞和系膜基质增生。后期病变肾小球的系膜基质重度增生，形成结节状硬化，该结节在PASM染色下呈同心圆状排列，称Kimmelstiel—Wilson结节或K—W结节。K—W结节主要位于肾小球毛细血管襻中心区，体积大小不一，常与微血管瘤相邻、挤压毛细血管腔，具有较特异的诊断价值。
肾小动脉和细动脉硬化在DKD中的发生率极高，与糖尿病患者的糖代谢障碍诱发的蛋白质和脂类代谢障碍有关。
DKD因系膜基质和其他细胞外基质增生、小动脉损伤，最终出现球性硬化，球性硬化的肾小球与其他硬化性肾小球病相比，因系膜基质明显增多，所以体积并不缩小，甚至增大，故DKD导致的终末期肾体积也不缩小。
肾小管上皮细胞吸收蛋白质和糖类物质增多，表现为空泡变性，肾小管萎缩，肾间质淋巴细胞和单核细胞浸润和纤维化，小动脉管壁增厚、玻璃样变，管腔狭窄。
3.免疫荧光 IgG和白蛋白沿肾小球毛细血管壁和肾小管基底膜线状沉积，尤以1型糖尿病患者常见。在DKD晚期，IgM、C3和C1q在透明均质沉积物或肾小球硬化区的非特异性染色较为常见。
4.电镜下改变 主要表现为肾小球基底膜（GBM）均质性增厚和系膜基质增多，非萎缩的肾小管基底膜也会增厚。晚期可见胶原纤维出现，系膜细胞极少。足细胞足突广泛融合。肾小囊玻璃滴状病变、肾小球毛细血管襻纤维蛋白样帽状病变以及小动脉壁的玻璃样物质均呈高电子密度沉积物状，伴有类脂性小滴，但并非免疫复合物沉积导致的电子致密物。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 2014年美国糖尿病协会（ADA）与美国肾脏病基金会（NKF）达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（GFR）低于60 mL/（min·1.73 m2）或尿白蛋白/肌酐（ACR）高于30 mg/g持续超过3个月。肾活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变则诊断为糖尿病性肾小球病。
符合以下三项之一可以考虑糖尿病肾病：① 大量白蛋白尿；② 糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病；③ 在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出现微量白蛋白尿。最重要的是鉴别是否为糖尿病肾病或合并其他肾脏疾病，鉴别困难时需要肾脏穿刺病理检查来鉴别。
2.鉴别诊断 2型糖尿病患者可合并原发性或继发性肾小球疾病，糖尿病患者出现下列情况应考虑肾活检：① 1型糖尿病患者有蛋白尿或中度肾功能损害但不存在视网膜病变；② 突然、快速出现的蛋白尿，特别是病程不足5年、没有通过微量白蛋白尿期的1型糖尿病的肾病综合征患者；③ 肉眼血尿或活动性血尿、异型红细胞多者；④ 肾功能快速下降，或无显著蛋白尿的肾功能障碍。
【治疗】
1.治疗原则 糖尿病肾病治疗包括非药物干预，药物控制血糖、血压及调节血脂，综合管理进而防治或延缓并发症。强调健康的生活方式，包括饮食限盐及饱和脂肪酸、减轻体重、适当运动和戒烟。
2.药物治疗 DKD患者应联用多种抗高血压药物以达到目标血压值（首选RAS阻断剂）；ADA指南推荐对于合并肾脏受损的糖尿病患者［eGFR＞30 mL/（min·1.73 m2）］，可首选SGLT2抑制剂及GLP1激动剂控制血糖，保护肾脏；同时需加强血脂管理，抗血小板药物保护心血管。
3.其他防治措施
（1）预防感染：糖尿病患者抵抗力低下，易发生感染。
（2）避免肾毒性药物的使用。
（3）肾脏替代治疗：包括血液透析、腹膜透析和肾移植、肾胰联合移植。
【预后】 与遗传背景相同的普通人群比较，1型糖尿病但无蛋白尿的患者病死率增加2 ～ 3倍，而有蛋白尿的1型糖尿病患者全因病死率则增加20 ～ 200倍。2型糖尿病患者的自然病史与1型糖尿病患者基本相同。但是，2型糖尿病患者的发病时间很难评估，在诊断之前可能就已经出现蛋白尿。尿白蛋白排泄率是预测DKD进展、肾功能恶化及心血管事件的较好指标。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，68岁。主诉“发现血糖升高10余年，双下肢水肿4个月”。患者10年前体检发现空腹及餐后血糖升高，间断有口干、多饮、多尿等症状，未控制饮食，未规律监测血糖及正规治疗，偶测血糖多为10 ～ 20 mmol/L。4个月前出现双下肢水肿，当时查白蛋白、血钾、血钠、Hb、FT3均偏低，FT4、TSH正常，予口服降糖药，改善循环、利尿、营养支持等治疗后血糖仍偏高，双下肢仍有水肿，白蛋白仍偏低，改用胰岛素控制血糖。近1个月双下肢水肿加重，伴胸闷、气喘、腹胀。为进一步诊治，门诊收入院。(https://www.daowen.com)
病程中，精神状态、体力、食欲均较差，大便正常，体重无明显变化。
2.既往史 高血压病史10年，血压最高达180/100 mmHg，不规律予硝苯地平治疗，未监测血压。否认冠心病、慢性支气管炎等病史。否认肝炎、结核等病史。否认药物过敏史。
3.婚育史 适龄结婚、子女体健。个人史、家族史均无特殊。
4.体格检查 体温36.5℃，心率88次/分，呼吸频率18次/分，血压164/94 mmHg。BMI 22.45。神清，精神可，发育正常，中度贫血貌。全身皮肤黏膜无黄染。全身浅表淋巴结未及肿大。颈静脉怒张，肝颈静脉回流征阴性。甲状腺无肿大。双肺呼吸音粗，双肺未闻及湿性啰音。心前区无隆起，心浊音界增大，心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，无心包摩擦音。腹膨隆，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阳性，肾区无叩痛。双下肢重度水肿。无畸形或下肢静脉曲张。阴茎及阴囊重度水肿。四肢肌力5级，肌张力正常。生理反射存在，病理征未引出。
5.辅助检查
（1）实验室检查（2009年10月2日）WBC、LYM、PLT均正常，GRAN48.8%，HGB74 g/L↓（120 ～ 160 g/L）。（2009年10月6日）WBC、GRAN、LYM%、PLT均正常，HGB73 g/L↓（120 ～ 160 g/L）。
（2）尿常规：尿蛋白1.5 g/L↑，尿葡萄糖、尿酮体均阴性；粪常规+隐血：均阴性（2009年8月，外院）24 h尿蛋白4.87 g↑↑，糖化血红蛋白15.8%↑↑；（2009年10月3日）总蛋白41 g/L↓（61 ～ 83 g/L），白蛋白22 g/L↓（35 ～ 50 g/L），球蛋白19 g/L↓（20 ～ 30 g/L），前白蛋白195 mg/L（100 ～ 400 mg/L）；胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、淀粉酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、尿酸均正常范围；血浆葡萄糖13.1 mmol/L↑,血钾、钠、钙均正常，磷1.76 mmol/L↓，钙2.01 mmol/L↑；尿素18.5 mmol/L↑，肌酐264 μmol/L↑↑（50 ～ 110 μmol/L），肾小球滤过率（MDRD公式）23.5 mL/min↓；总胆固醇7.83 mmol/L↑（2.8 ～ 5.8 mmol/L），甘油三酯1.35 mmol/L（0 ～ 1.8 mmol/L），HDL—C 0.95 mmol/L↓（1.0 ～ 1.55 mmol/L），LDL—C 4.80 mmol/L↓（1.3 ～ 3.6 mmol/L）；（2009年10月5日）BNP：1 350 pg/mL↑↑（0 ～ 80 pg/mL）；（2009年10月5日）乙型肝炎相关指标、丙型肝炎抗体IgG、抗HIV（1+2）抗体均阴性，梅毒抗体（TPPA）阳性、RPR滴度阴性；（2009年10月4日）凝血功能：PT、APTT均正常范围，FDP 7.12 μg/mL↑（0 ～ 6 μg/mL），D—二聚体3.04 μg/mL↑（0 ～ 0.5 μg/mL），FIB 5.31 g/L↑（2 ～ 4 g/L）；（2009年10月5日）腹水常规检查、皮质醇、ACTH均未见异常。
6.影像学检查
（1）心电图：窦性心律。
（2）胸片：两侧胸腔积液。
（3）双下肢动脉彩超：双下肢动脉硬化斑块形成，残余尿量200 mL；B超示胆囊壁毛糙，壁厚0.4 cm，内可见数枚点状强回声团，后伴声影，可随体位移动，诊断为胆结石、胆囊炎；双侧胸腔积液，右侧最大液深9.4 cm，左侧最大液深8.5 cm，肝脏、胰腺、脾脏、肾脏、输尿管未见异常。
7.肾穿刺病理结果
● 免疫荧光检查：共查见2个肾小球，沿毛细血管壁呈线形荧光分布：IgA（—），IgG（—），C（3—），IgM（—），C1q（—）。HE及特殊染色：共查见13个肾小球，显示肾小球毛细血管壁轻度节段性增厚，系膜区节段性增殖，系膜细胞3 ～ 5个/增殖区，系膜基质节段性扩大，未见新月体形成。Masson染色显示肾小球毛细血管壁未见明显免疫复合物沉积。2个球囊粘连。肾小管上皮细胞肿胀，空泡变性，部分肾小管管腔扩张，可见个别蛋白管型。肾间质小灶性纤维化，散在淋巴细胞浸润。间质细小动脉管壁及出入球小动脉广泛玻璃样变化，硬化。系膜区：节段性增殖。基底膜：轻度节段性增厚。意见：符合弥漫增生性糖尿病性肾损害，间质内细小动脉广泛硬化。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年男性。
（2）起病缓，病程长。
（3）以糖尿病、高血压起病，表现为蛋白尿、胸腹水、肾功能不全等。
（4）查体：双下肢水肿呈凹陷性，腹部移动性浊音阳性。
（5）辅助检查中自身免疫、感染等指标均阴性。
（6）肾活检病理提示符合弥漫增生性糖尿病性肾损害。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：2型糖尿病糖尿病肾病Ⅳ期；肾病综合征；高血压3级（极高危组）；心力衰竭，心功能4级。
（2）诊断依据：① 该糖尿病肾病患者既往糖尿病及高血压诊断明确，入院前及入院后多项指标表明：中度贫血、重度低蛋白血症、血肌酐升高，GFR下降，肾活检病变典型、BNP明显升高，提示肾功能不全合并心力衰竭；② 既往无冠心病、心脏瓣膜病变等原发心脏病史，听诊心脏亦无杂音及心律不齐，考虑为继发性心功能不全；③ 患者糖尿病及高血压病史10余年，未规律治疗，均为慢性肾损害的基础病因，近期持续出现重度低蛋白血症、尿蛋白（3+）、贫血、血肌酐升高、电解质紊乱，符合慢性肾功能不全表现。
（3）鉴别诊断：糖尿病肾病的鉴别诊断主要围绕病因进行鉴别。应该与同样都能造成肾脏体积增大的肾脏病相鉴别，如肾淀粉样变性病、多发性骨髓瘤肾损害等。可以进行肾脏穿刺，以及根据各自的临床特征，在鉴别上没有太大的困难。但糖尿病肾病难以鉴别的是同时合并了非糖尿病的肾病，一般有以下情况时需要考虑有非糖尿病的因素：① 糖尿病起病到发现肾脏病间隔时间小于5年；② 有肾小球源性的血尿比较突出；③ 大量蛋白尿出现时血压正常；④ 急性的肾损伤，或者是急性起病的肾病综合征；⑤ 出现了显性蛋白尿时，血压正常，没有糖尿病引起的其他脏器的损伤。
问题3：简述该患者治疗原则。
糖尿病肾病治疗原则是强调综合治疗，包括饮食治疗、运动、生活方式改变、控制血糖、血压、血脂及个体化治疗。
问题4：为什么糖尿病肾病患者需要优质低蛋白饮食治疗？
高蛋白饮食使体内含氮产物增加，增加肾小球滤过率及高代谢，加重肾脏损害。对于糖尿病肾病患者，蛋白质摄入量为0.8 g/（kg·d），以优质动物蛋白为主，可适当补充α—酮酸制剂。
问题5：糖尿病肾病常见的并发症有哪些？
包括糖尿病并发症和肾病的并发症，如高血压、脂代谢紊乱、水肿、酸中毒、电解质紊乱如高钾血症、深静脉栓塞和感染等。
（汪年松 陈玉强）