尿酸性肾病
尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物，嘌呤代谢紊乱可导致高尿酸血症（HUA）。高尿酸血症在我国患病率逐年增长，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，年轻人发病亦并非少见。
【HUA的定义】 正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L定义为高尿酸血症。大多数高尿酸血症患者可终身无症状，若患者出现尿酸盐结晶沉积在关节及周围组织并导致关节炎时称为痛风。
【HUA的流行病学】 高尿酸血症及痛风的患病率在世界范围内逐年升高。我国近30年来，患病率增长10余倍。我国高尿酸血症患病率为13.3%，痛风患病率为1.1%，男性患病率大于女性。目前国内外尚无尿酸肾病的确切发病率。
【HUA的危害】 高尿酸血症可通过多途径引起心、脑、肾、胰腺等多脏器损害，长期高尿酸血症很可能是诸多代谢性疾病的重要共同病因（图4—6）。
图4—6 尿酸与器官损伤的关系
尿酸经肾小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40% ～ 44%在S3段分泌后重吸收。肾小球滤过的尿酸98%被肾小管重吸收，尿酸的排泄主要靠肾小管的再分泌，是一个主动分泌的过程，肾脏排泄尿酸的能力容易受到损害。
【尿酸肾损伤的机制】 高尿酸血症是慢性肾脏病的独立危险因素。高尿酸血症时尿酸盐沉积在肾脏可直接导致慢性尿酸盐肾病、急性尿酸性肾病和尿酸性肾结石；另一方面，肾脏疾病影响其对尿酸的排泄，发生继发性高尿酸血症，高尿酸血症又可导致或加重肾脏疾病（图4—7）。慢性尿酸盐肾病发病机制是持续高尿酸血症尿酸钠结晶沉积在肾髓质间质组织，激活局部肾素、血管紧张素，损伤内皮细胞，引起肾小球高压力、慢性炎症反应、间质纤维化等病理改变。
【慢性尿酸盐肾病】 尿酸结晶形成的微结石沉积于肾间质，引起慢性炎症反应、间质纤维化和慢性肾衰竭。
1.临床及实验室表现 早期出现高尿酸血症伴夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、镜下血尿，轻度白细胞尿和管型尿等；晚期出现肾小球滤过功能下降、慢性肾功能不全、高血压、贫血等。
2.病理表现 尿酸盐肾病主要损害部位是肾小管和肾间质，病变以肾髓质部位最为严重。免疫荧光为阴性。光镜下可见呈针尖、双折光放射状排列的尿酸盐结晶沉积于肾小管—肾间质内，此为尿酸性肾病的特征性变化，但常规肾活检在肾组织中难以见到典型的尿酸盐结晶，肾小球无特异性病变。
图4—7 高尿酸肾损伤的机制
电镜有时可见到肾小球基底膜分层、增厚，内皮下疏松（表4—2）。
表4—2 尿酸性肾病的病理表现特点比较
3.诊断 ① 高尿酸血症；② 肾损伤：早期肾小管功能障碍，如夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿，后期肾功能不全；③ 尿酸升高水平与肾功能损伤程度不匹配，血尿、蛋白程度与肾功能损伤程度不一致；④ 肾髓质内见有双折光的尿酸盐结晶沉积，排除其他慢性肾脏病可考虑诊断。
4.鉴别诊断 由于高尿酸血症患者往往同时合并高血压、结石或肾囊肿等疾病，慢性高尿酸血症是否会引起慢性间质性肾炎，多年来存在争议。通常很难与合并高尿酸血症的其他慢性肾脏病区别开来。肾脏活检和双源CT发现尿酸盐结晶沉积对于慢性尿酸盐肾病的诊断具有重要的意义。
5.治疗与预防 慢性尿酸性肾病一旦确诊即开始非药物治疗，疗效不佳者根据尿酸水平及合并症开始药物治疗。
（1）非药物治疗：避免高嘌呤饮食，戒烟酒，每日饮水超过2 000 mL，坚持运动、控制体重。
（2）去除高尿酸的诱因：如停用利尿剂等。
（3）药物治疗指征和尿酸控制靶目标：无痛风性关节炎发作的慢性尿酸盐肾病应从血尿酸超过480 μmol/L起始治疗；当出现肾功能损害、尿酸性肾结石或有过痛风性关节炎发作史的患者血尿酸超过420 μmol/L即开始降尿酸治疗，治疗靶目标为180 ～ 360 μmol/L。如慢性尿酸肾病合并严重痛风（如痛风石、慢性关节炎、痛风频繁发作）的患者血尿酸靶目标为180 ～ 300 μmol/L。
（4）药物选择：依据个体化治疗原则选择抑制尿酸生成药物和（或）促尿酸排泄药物。① 抑制尿酸生成药物推荐黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他或别嘌醇。别嘌醇建议应用于HLA—B5801基因阴性患者，根据GFR进行剂量调整。非布司他在轻中度肾功能不全患者（CKD1 ～ 3期）和轻中度肝损伤患者（Child—Pugh分级A/B）中应用无需调整剂量，CKD4 ～ 5期患者谨慎使用。非布司他超敏反应综合征发生率低于别嘌醇，但须监测肝功能和心血管副作用；② 促尿酸排泄药物推荐苯溴马隆。50 mg/d苯溴马隆可安全应用于肾功能轻中度受损患者，但尿酸性肾结石患者和重度肾功能不全（GFR＜20 mL/min）的患者禁用。
（5）尿酸性肾病并痛风发作期：① NSAID，应用时检测肝、肾功能，心功能不全和消化性溃疡患者慎用，必要时可联合用质子泵抑制剂；② 糖皮质激素，3 ～ 5天短期口服0.5 mg/kg或关节内注射。
（6）碱化尿液：口服碳酸氢钠，每日3 ～ 4 g，维持尿pH6以上，以便尿酸排泄。
【急性尿酸性肾病】 急性尿酸性肾病是严重的高尿酸血症导致过量尿酸沉积和积聚在肾小管引起的少尿或无尿性急性肾损伤（AKI）。多见于放化疗肿瘤溶解综合征，亦可见于剧烈运动后。
1.临床表现及实验室检测 可伴尿量急剧减少、高尿酸血症、血肌酐增高、高血钾、代谢性酸中毒、水肿和心力衰竭。尿液可见尿酸结晶，随机尿中尿酸/肌酐（mg/mg）可大于1。其他类型急性肾损伤，随机尿中尿酸/肌酐（mg/mg）为0.60 ～ 0.75。
2.病理 常需肾活检排除小管间质性肾病等疾病。肾脏病理可见肾小管不同程度变性、坏死，梗阻还可导致肾小管肥大，肾间质水肿。肾小球无明显病变，或有毛细血管襻缺血皱缩。偏振光显微镜见到肾小管腔内尿酸结晶形成。电镜下集合小管上皮细胞内可见结晶，溶酶体增多。
3.诊断 ① 近期有引起高尿酸血症的诱因；② 急性肾损伤的表现；③ 尿检可见尿酸结晶，随机尿中尿酸/肌酐（mg/mg）大于1；④ 血肌酐升高，血尿酸增高；⑤ 偏振光显微镜见到肾小管腔内尿酸结晶形成；⑥ B超：肾脏大小和结构未见异常。
4.鉴别诊断 急性肾损伤有放化疗病史，血、尿尿酸水平短时间迅速升高，尿酸/肌酐（mg/mg）可大于1，排除其他肾前性、肾性和肾后性急性肾损伤原因。肾活检对于急性尿酸性肾病有重要的意义。
5.治疗与预防
（1）预防为先：急性尿酸性肾病通常可逆，但重在预防。高风险患者应积极预防急性尿酸性肾病的发生，可将血尿酸在放化疗前控制在300 μmol/L以内。
（2）控制尿酸水平：确诊急性尿酸性肾病的患者需要紧急处理，治疗措施包括：① 严格低嘌呤饮食；② 水化治疗，在没有禁忌情况下，每日液体摄入量应达到3 L，保持尿量达到每小时80 ～ 100 mL/m2；③ 碱化尿液，尿pH控制于6.2 ～ 6.9；④ 降尿酸药物首选减少尿酸生成的药物，注意根据肾功能调整药物用量。肿瘤溶解综合征患者首选尿酸酶，别嘌醇常用作预防药物；⑤ 必要时血液透析治疗。
【尿酸性肾结石】 尿液中尿酸溶解度下降和过饱和化是泌尿系尿酸结石形成的前提。
1.临床表现 尿酸性肾结石常表现为腰痛和血尿，部分患者可有砂石排出；急性梗阻时可出现发热、少尿、无尿、肾积水、急性肾损伤等；慢性梗阻可引起肾积水和肾实质萎缩，甚至发展为慢性肾衰竭。
2.病理 有一定程度肾间质炎症。
3.诊断 ① 高尿酸血症；② 血尿，尿液呈持续性酸性，pH低于6.0，大多数在5.5以下，尿沉渣检查可见尿酸结晶；③ 影像检查：尿酸性结石X线平片不显影（阴性结石），造影表现为充盈缺损；若混有草酸钙、磷酸钙等成分，则表现为密度不一的结石影；④ B超可见高回声区伴声影；⑤ 尿酸肾病双源CT原位无创检查鉴定为尿酸性肾结石。
4.鉴别诊断 还需排除黄嘌呤、次黄嘌呤等阴性结石，但这类结石在碱性环境中不能溶解。对排出的结石和采用双源CT原位无创诊断技术对肾结石进行成分鉴定是诊断尿酸性肾结石的重要依据。
5.治疗与预防 大多数尿酸结石经保守治疗可痊愈。增加尿量（＞2 L/d）、碱化尿液（pH 6.2 ～ 6.9），避免尿液pH＞7.0以免形成磷酸钙结石。降尿酸治疗与慢性尿酸盐肾病相似，但不推荐使用促尿酸排泄药物。巨大结石、伴尿路梗阻或混有其他成分溶石效果差的尿酸结石需外科治疗，体外震波碎石和各种微创腔内碎石术均有良好疗效，治疗前后需碱化尿液。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，64岁，反复左足关节痛5年，间断性腰部绞痛6个月入院。5年前无明显诱因出现左足第一跖趾关节红、肿、热、痛，24 h疼痛达高峰，后自行缓解。5年来左足关节疼痛反复发作，每次发作2 ～ 7天均可自行缓解，无游走性关节痛。近6个月出现阵发性腰部绞痛，伴尿急、尿痛、尿流中断，尿排结石后绞痛可缓解。既往高尿酸血症10余年，未诊治；发现血肌酐升高3年，血肌酐波动于110 ～ 130 μmol/L。
2.体格检查 左足第一跖趾关节可见痛风石形成。右侧肾区叩击痛，余无特殊阳性体征。(https://www.daowen.com)
3.辅助检查
（1）血常规、肝功能、凝血功能均正常。
（2）肾功能：血BUN 4.5 mmol/L，血肌酐120.9 μmol/L↑，血尿酸679.6 μmol/L↑，估算肾小球滤过率（eGFR）54 mL/（min·1.73 m2）。
（3）空腹血糖：4.5 mmol/L，糖化HGB（HPLC）：5.6%。
（4）自身抗体：ANA、ENA、RF、ANCA，抗肾小球基底膜抗体均阴性。
（5）免疫球蛋白、补体、轻链均正常。
（6）乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、梅毒抗体均阴性。
（7）血肿瘤标志物均阴性。
（8）血免疫球蛋白固定电泳、尿本周蛋白均阴性。
（9）尿常规：pH＜5.0，尿蛋白（—），RBC 5/HP，WBC 3/HP。
（10）尿微量蛋白系列：尿α1微球蛋白20 mg/L↑，尿β2微球蛋白3.0 mg/L↑，乙酰葡萄糖苷酶28 U/L↑，尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐、尿IgG、尿转铁蛋白均正常。
（11）24 h尿蛋白：93 mg/24 h。
（12）泌尿系统超声：双肾囊肿，双侧肾结石，膀胱、输尿管未见明显异常。
（13）关节双能源CT：左足第一跖趾关节、左足踝关节等多处关节可见多发尿酸性结晶（图4—8D）。
（14）泌尿系统双源双波段结石成分CT：左肾肾盂（图4—8A、B）及膀胱（图4—8C）均见红色尿酸性结石信号影，腹主动脉可见钙化。
图4—8 患者双源双波段CT检测见左肾盂结石，腹主动脉钙化（A），双源双波段结石成分CT分析示左肾盂（B）和膀胱（C）尿酸性结石，左足第一跖趾关节、踝关节可见多发尿酸性结晶（D）
（15）胸部X线平片检测：双肺未见明显活动性病变。
（16）眼底检查：正常。
【病例分析】
问题1：痛风的诊断依据。
（1）中老年男性患者，反复左足第一跖趾关节红肿热痛5年。
（2）高尿酸血症10年。
（3）体格检查及双源CT均证实左足第一跖趾关节痛风石形成。
（4）血尿酸显著增高。
（5）2015年ACR/EULAR痛风分类标准评分13分。
支持痛风性关节炎的诊断。
问题2：慢性尿酸性肾病的诊断依据。
（1）患者中老年男性，血肌酐升高3年，血肌酐120.9 μmol/L，eGFR 54 mL/（min·1.73 m2）。
（2）高尿酸血症10年，痛风5年。
（3）B超发现双肾囊肿，双侧肾结石。
（4）微量蛋白尿，以中小分子蛋白尿为主。
（5）镜下血尿不突出，无高血压。
（6）自身抗体、病毒、肿瘤等指标均阴性。
（7）泌尿系统双源双波段结石成分CT示左肾肾盂及膀胱均见尿酸性结石信号影。
由于患者尿酸性结石确定，故无需再进行肾脏活检，基于这些证据慢性尿酸性肾病诊断成立。
问题3：该患者可能的诊断是什么？
诊断：① 高尿酸血症；② 痛风；③ 痛风石；④ 尿酸性尿路结石；⑤ 慢性尿酸性肾病；⑥ CKD 3期；⑦ 肾囊肿；⑧ 腹主动脉钙化。
问题4：简述该患者治疗原则。
治疗：① 控制高嘌呤饮食；② 护肾：开同2.52 g tid，阿魏酸哌嗪150 mg tid；③ 降尿酸：由于有尿酸性结石，避免应用苯溴马隆，选择非布司他20 mg qd；④ 碱化尿液：碳酸氢钠片1 g bid，依据尿pH及血总二氧化碳调整。
分析：尿酸性肾病临床常见，目前诊断多依赖于肾活检。对于有泌尿系统结石的患者优先进行原位双能源、双波段结石成分CT检测，由于尿酸性结石多可以溶解，故双能源、双波段结石成分CT分析对于尿酸性肾病的诊断和认识尿酸性肾病的发病机制以及治疗方案的精准确定均有重要的促进作用。
（王菱 彭艾）