肥胖相关性肾病
【概述】 随着饮食习惯与生活方式改变，肥胖人群比例急剧攀升，已逐渐成为困扰人类的重大医学难题。全球肥胖人数已超过6亿，而中国已成为肥胖人数最多的国家，肥胖发生率12%，超重人数已达3.25亿。1974年，Weisinger等首次报道了严重肥胖患者伴有大量蛋白尿，认识到肥胖对肾脏的损害，即肥胖相关性肾病（ORG）。现今，ORG已成为CKD的重要原因，肥胖已成为CKD的重要独立危险因素。
多项研究数据显示，经肾活检确诊的ORG检出率从1986—1990年间的0.2%逐渐上升至1996—2000年间的2.0%，并在2001—2015年间上升至2.7%。中国的ORG相关流行病学数据却相当有限。中国肥胖人群巨大，多数患者未进行尿检，故实际ORG患者群可能更大。
【发病机制】 ORG的发病机制尚未完全明确，可能是多种非免疫机制综合作用的结果，包括血流动力学改变、炎性反应及胰岛素抵抗、肾组织缺血缺氧、交感神经、肾素、血管紧张素状态及脂肪因子作用等。ORG主要通过脂联素、瘦素、抵抗素、肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）肾交感神经系统、炎症和氧化应激等多种因素导致肾小球“高压力、高滤过、高灌注”的“三高”现象，进而导致肾脏结构损伤。
1.血流动力学改变 血流动力学改变是ORG最主要的发病机制，包括肾小球高灌注、高滤过及高压力。肥胖患者全身体液负荷增加，肾脏负担加重，在血压正常时肾血流量即增加，肾脏的高滤过率导致肾小管重吸收增加，而发生血流动力学改变。肾血流动力学另一改变表现在钠的滤过负荷增加，钠与葡萄糖通过钠—葡萄糖协同转运蛋白重吸收，钠的重吸收使致密斑与远端肾小管的钠负荷降低，进而刺激管球反馈，引起入球血管舒张和肾小球滤过率升高，最终导致肾小球超滤过，造成肾损伤。
2.胰岛素抵抗及高胰岛素血症 肥胖患者多存在代谢综合征和胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又可引发肾小球高滤过、高灌注及对钠盐的过度重吸收，致其内皮细胞功能损害、足细胞损伤、系膜增生。胰岛素还可通过增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿酸血症，加重肾脏损害；高胰岛素血症同样能够激活交感神经系统增加远端肾小管对钠的重吸收，以及诱发血管平滑肌肥大。
3.肾组织缺血缺氧 ORG几乎均伴有严重的肥胖，其肾组织周围填充大量脂肪组织，甚至有脂肪组织渗入肾实质。这种机械压力可致肾组织局部缺氧性损伤，由此导致的血流动力学障碍、肾小球高滤过、肾小球重吸收增加，致肾组织能量需求和氧消耗大幅增加。组织缺氧还可诱导转化生长因子（TGF）—β1合成增加。另外，肥胖患者多数伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，患者可出现高碳酸血症、低氧血症，从而导致全身组织缺氧。上述过程共同导致肾小球硬化。
4.炎性反应及脂肪因子作用 脂肪组织是具有高度代谢活性和内分泌功能的器官，作为人体最大的内分泌器官，分泌释放α瘦素、脂联素、白介素、抵抗素、CRP等炎性细胞因子，肾脏为这些生物活性物质的清除场所，也是这些细胞因子作用的靶器官，其分泌的炎性因子可促进肥胖患者慢性低度炎性反应，通过诱导胰岛素抵抗、促进细胞游离脂肪酸摄取等间接影响肾脏结构及功能。
5.交感神经、肾素、血管紧张素状态 肥胖患者交感神经兴奋、RAAS的过度激活影响肾脏的血流动力学和水钠平衡，是导致肾脏高滤过以及肾性高血压的重要原因。肥胖患者脂肪大量增加，产生大量血管紧张素原并激活RAAS，进而释放血管紧张素Ⅱ和醛固酮致肾损伤。
6.其他 肥胖患者出现的糖尿病、高血压、高胆固醇血症、高尿酸血症等均会进一步加重肾脏负担，使ORG损害加重。
【临床特点】 ORG最典型、最常见的临床表现是蛋白尿，而尿沉渣检查正常，可伴或不伴有肾功能不全。大多数患者表现为非肾病综合征范围的蛋白尿（＜3.5 g/d）。约30%的ORG患者可达到肾病综合征范围蛋白尿，但其特征是无水肿、低蛋白血症与肾病综合征不相称的高脂血症。即使在大量蛋白尿病例中（＞20 g/d），也偶见完全肾病综合征。
在无典型肾病综合征“三高一低”表现的情况下，蛋白尿的进展性增加可能在数年内未被检测到，直到临床后期。在肾病综合征中，ORG的这一特征有利于ORG与原发性FSGS的鉴别。表4—3总结了肥胖相关FSG和原发性FSG的主要临床和组织学特征。
表4—3 肥胖相关FSG和原发性FSG的主要临床和组织学特征
（续表）
ORG临床过程表现为持续性蛋白尿或肾功能缓慢进展，10% ～ 33%的患者可能发展为进行性肾功能不全和ESRD。在长期的随访中，这个比例逐渐增加。原发性FSGS的发病过程比ORG更突然、更具侵袭性，更容易发展为ESRD。ORG的其他常见临床表现包括高血压（50% ～ 75%）和血脂异常（70% ～ 80%）。
【病理特点】 ORG的特点是在伴或不伴FSGS损害时肾小球肥大。与年龄和性别匹配的正常对照组（平均168 mm）相比，ORG中的肾小球直径（平均226 mm；P＜0.001）显著增大。肾小球增大伴有系膜增生、基质积聚和足细胞肥大，而足突融合较轻。
FSGS为细胞外基质和（或）透明样物质充斥肾小球簇的节段性硬化，导致毛细血管闭塞。FSGS病变主要发生在门周围，通常见于肥大的肾小球。门周围的病变也可能包含其他肾小球球部。小部分肾活检组织仅观察到门周围病变，大部分肾活检组织观察到门周围和周围病变的混合性表现。电镜下，原发性FSGS显示弥漫性足突融合，与此相比，ORG相关的FSGS呈现不规则的轻度足突消失。足细胞的数量密度随着肾脏体积和肾小球直径的增加而减少，从而导致足细胞突起的延长以覆盖扩张区域。这种延伸扩张可导致足细胞脱落，从而引起尿蛋白选择性丧失和基底膜裸露区域的形成。蛋白质选择性的丧失和基底膜裸露区域的出现触发基质沉积并造成足细胞损伤，最终导致肾小球硬化。
肾脏病理上可发现脂质沉积在系膜细胞、足细胞和近端小管上皮细胞中。系膜细胞中的脂质可导致细胞结构损伤和功能丧失。在ORG相关的FSGS中，肾小管萎缩和间质纤维化通常较轻，间质炎症同样较轻。小动脉硬化的程度从轻度到中度，一般比原发性FSGS轻。
免疫荧光通常可检测到硬化和透明样变病变中IgM和C3的非特异性沉积。ORG可在其他肾脏疾病上发生，如IgA肾病。
【诊断及鉴别诊断】 亚洲ORG患者诊断依据包括：肥胖患者（BMI≥28）伴持续蛋白尿，肾活检病理光镜肾小球肥大，伴或不伴局灶性节段性肾小球硬化（FSGS），电镜下可观察到上皮细胞足突融合，排除其他肾脏疾病方能诊断。
由于ORG临床表现不具特异性，因此ORG临床诊断并非易事。ORG一般多见于青年男性，起病隐匿，以非大量蛋白尿（＜3.5 g/d）伴或不伴肾功能减退为主要特征；即使患者出现大量蛋白尿，也以无水肿、无低蛋白血症和与典型肾病综合征不相称的高脂血症为特征；ORG患者的蛋白尿稳定且缓慢进展，10% ～ 33%的患者可发展为终末期肾病（ESRD），并与肾小球呈FSGS或肾小球硬化的百分比相关。正因为ORG存在这些临床特征，临床上ORG与表现为典型肾病综合征的原发性FSGS应加以区别。
【治疗】 由于肥胖是ORG独立危险因素，因此降低体重成为治疗ORG的有效手段。另一方面，降低蛋白尿被认为是对ORG患者肾脏有明显的保护作用。因此，阻断RAAS以及减轻体重是目前治疗ORG的主要措施。此外，针对ORG发病机制，还可采取其他有效措施来减缓肾小球滤过率（eGFR）的下降，延缓ESRD的进展。
1.减轻体重 降低体重能显著降低蛋白尿，且体重下降越多，蛋白尿减少越明显。低热量饮食在纠正蛋白尿同时能显著改善血压、血脂异常，血浆肾素和醛固酮水平，空腹血糖水平和胰岛素抵抗。GLP1激动剂也可用于减重。减肥手术比低热量饮食更有效。Ngoh等发现对亚洲肥胖患者，减肥手术能降低肾脏高滤过负荷，尤其是对CKD3 ～ 5期的患者，减肥手术能改善肾功能并升高eGFR。但对肾功能不全的肥胖患者，减重手术有加重围手术期并发症发生的风险。因此对患有CKD和大量蛋白尿的ORG患者需要评估减肥手术的有效性和安全性。
2.RAS抑制剂 肥胖患者RAAS系统过度激活可能是由于脂肪组织能表达RAAS所包含的所有物质，如肾素、血管紧张素转化酶（ACE）、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等。这说明脂肪组织高表达RAAS内物质可能是造成ORG的另一机制。使用ACE或ARB治疗ORG患者可使其蛋白尿降至基线值的30% ～ 80%。一些长期随访研究表明：通过RAAS阻滞剂减少蛋白尿的效果可随时间推移而耗尽，特别是在体重进一步增加或体重不再下降期间。Morales等发现醛固酮拮抗剂治疗大量蛋白尿的肥胖患者可明显且持续减少蛋白尿，提示盐皮质激素受体的激活在肥胖和代谢综合征中起着重要作用。
3.纠正胰岛素抵抗 纠正胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性也是治疗ORG的重要环节。研究发现胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类能改善胰岛素抵抗，减轻肾功能损伤，防止肾功能进一步恶化。新型葡萄糖钠协同转运体—2抑制剂（SGLT2i）达格列净能改善胰岛素抵抗、高胆固醇血症和肾脏氧化应激导致的肾功能不全。
【预后】 虽然临床过程的特点是稳定或缓慢进行性蛋白尿，高达1/3的患者发展为进行性肾功能衰竭和ESRD。控制肥胖等方法，如阻断RAAS，可缓解ORG。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，30岁，因“蛋白尿7年”入院，患者2010年体检发现尿蛋白（2+），后未予以重视及随访。患者因反复扁桃体炎发作，间断予以头孢类抗感染治疗，后因考虑扁桃体炎反复发作可能影响肾脏，2017年2月行扁桃体摘除术，并至我科门诊就诊。查24 h尿蛋白1 500 mg，HB152 g/L，ALB45 g/L，肌酐74 μmol/L，尿酸365 μmol/L，尿蛋白（3+），尿RBC 0/HP，肝、胆、胰、脾B超未见明显异常，门诊予以缬沙坦降蛋白尿治疗。近来患者无尿色加深，无尿少或无尿，无关节酸痛，无皮疹，无发热或寒战，无咳嗽或咳痰等不适。
既往史、个人史无特殊，否认糖尿病、高血压及肾脏疾病家族史。
2.入院查体 体温36.3℃，心率73次/分，呼吸频率17次/分，血压140/73 mmHg，BMI 30，神清，精神可，颈软，气管居中，双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音，心率73次/分，心律齐，各瓣膜区未及病理性杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，肾区无叩痛，未及血管杂音，移动性浊音阴性，双下肢未见水肿，双下肢皮温正常。双侧足背动脉搏动可及。(https://www.daowen.com)
3.主要检验及特殊检查结果
（1）尿常规：尿比重1.021，pH 5.0，尿蛋白（3+）↑，酮体（—），尿葡萄糖（—），RBC（镜检）0/HP，WBC（镜检）0/HP。
（2）血常规：WBC 8.11×109/L，N 53.4%，淋巴细胞37.4%，单核细胞6.4%，嗜酸性粒细胞2.4%，嗜碱性粒细胞0.4%，Hb 143 g/L，PLT 245×109/L。
（3）生化：前白蛋白290 mg/L，总蛋白78 g/L，白蛋白46 g/L，尿素3.4 mmol/L，肌酐74 μmol/L，尿酸440↑μmol/L，胱抑素C 0.83 mg/L，估算肾小球滤过率114.5 mL/（min·1.73 m2），甘油三酯2.35 mmol/L↑，胆固醇3.92 mmol/L，HDL—C 0.77 mmol/L↓，LDL—C 2.47 mmol/L，脂蛋白（a）0.11 g/L。
（4）血糖：空腹血糖6.18 mmol/L↑，2 h血糖8.82 mmol/L，糖化血红蛋白5.5%。
（5）免疫指标：未见明显异常。
（6）ENA、ANA、抗dsDNA、抗GBM、ANCA：均为阴性。
（7）甲状腺功能：正常。
（8）钙磷代谢：甲状旁腺素（PTH）45 pg/mL。
（9）病毒、肿瘤指标：均为阴性。
（10）尿生化：24 h尿蛋白定量1 131 ～ 1 499 mg↑，24 h尿糖0.91 mmol。
（11）尿五联：24 h尿微量白蛋白1 062.25 mg↑，24 h尿转铁蛋白55.48 mg↑，24 h尿免疫球蛋白G 76.65 mg↑；尿白蛋白/肌酐43.05 mg/mmol↑。
（12）双肾及肾动脉血管B超：双肾形态未见明显异常；双肾动脉血流参数未见明显异常。
（13）泌尿系统B超：双肾：右肾大小约120 mm×55 mm，肾盂分离未见。左肾大小约126 mm×56 mm，肾盂分离未见。双肾输尿管膀胱前列腺未见异常。CDFI：未见明显异常血流信号。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年男性。
（2）表现为蛋白尿，无血尿，肾功能正常，收缩压稍偏高。
（3）查体：BMI 30，无贫血，无水肿。
（4）检查：血肌酐74 μmol/L（CKD—EPI 117.7 mL/min），尿酸440 μmol/L↑，白蛋白46 g/L，甘油三酯2.35 mmol/L↑，胆固醇3.92 mmol/L，血糖6.18 mmol/L↑，餐后2 h血糖8.82 mmol/L，糖化血红蛋白5.5%，24 h尿蛋白定量1 131 ～ 1 499 mg↑。免疫指标、肿瘤指标及病毒指标阴性。
（5）辅助检查：肾脏及肾血管未见明显异常。
问题2：该患者可能的诊断是什么？进一步如何鉴别诊断。
（1）诊断：蛋白尿；肾小球病变；肥胖相关性可能；肥胖症。
（2）诊断依据：青年男性；蛋白尿约1.5 g/24 h、肾小球性蛋白尿，肾功能正常，不伴血尿及高血压；肥胖，伴有代谢指标的轻度异常；自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
（3）进一步可行肾活检以明确诊断。
问题3：该患者肾活检病理示肾小球轻微病变，肾小球体积偏大，免疫荧光染色提示寡免疫复合物沉积。简述该患者治疗原则。
考虑为肥胖相关性肾病ORG。
（1）降低体重成为治疗ORG的有效手段。
（2）降低蛋白尿被认为是对ORG患者肾脏有明显的保护作用，阻断RAAS。
（3）在控制饮食的基础上监测血糖、血脂、血尿酸等。
（4）随访尿蛋白变化等。
（王伟铭）