多发性骨髓瘤性肾病
【概述】 多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞的恶性肿瘤疾病，异常增生的瘤细胞主要浸润骨髓和软组织，并产生大量异常单克隆免疫球蛋白，导致骨骼破坏、贫血、免疫功能异常和肾损害。该病累及肾脏时可呈现多种表现，管型肾病（MCN）最常见，多表现为急性肾损伤（AKI）。其他肾损伤还包括轻链蛋白沉积肾组织导致肾脏淀粉样变（AL）以及非淀粉样的单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD），后者以轻链沉积病（LCDD）多见，多表现为肾病综合征（NS）和慢性肾衰竭（CRF）。确诊MM相关肾小球病变有赖于肾活检。蛋白酶体抑制剂为基础的方案目前已作为MM的一线治疗，极大提高了血液学缓解率并有益于肾损伤的改善。其他新的治疗如单抗、嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗（CAR—T）也显示了非常好的疗效。积极水化治疗、纠正可逆肾损因素即可使部分早期肾损伤恢复，严重AKI和终末期肾衰竭患者需透析治疗，除常规血液透析外，各种新的血液净化方法如高截量透析器等正积极评估之中。
【发病机制】 MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链和轻链（LC）的产生比例发生改变，所产生的过多游离LC即本周蛋白（BJP）是致肾损伤的主因之一。MM患者肾小球滤过的轻链超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管的轻链，在酸性小管液中与Tamm—Horsfall蛋白（THP）形成管型，阻塞远端小管导致MCN，其成分还包括纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞；同时，轻链对近曲小管细胞有直接毒性。另一方面，变性的轻链蛋白被单核巨噬细胞吞噬，在胞内加工形成β褶片蛋白，分泌至胞外，在多种因素作用下，形成寡聚体原纤维，并进一步在血清淀粉样物质P及糖胺聚糖参与下，聚集成淀粉样纤维，沉积肾组织导致肾AL（主要是λ轻链），如变性的轻链蛋白不形成β褶片蛋白，沉积肾组织可导致肾脏LCDD（主要是κ轻链）。高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、脱水、肾毒性药物、对比剂等可能诱发和加重MM肾损伤。
【临床特点】 部分MM患者是以肾损伤为首发症状，表现如下。
1.慢性肾脏病 蛋白尿常见，尿本周蛋白可阳性，部分患者尿常规蛋白阴性或少量，但24 h定量为中等至大量尿蛋白（轻链蛋白），尿白蛋白定量多小于1 g/24 h，少数伴血尿、水肿、高血压。肾病综合征（NS）并不常见，但在轻链型和IgD型MM中较常见，提示肾脏AL或LCDD可能，MM肾病综合征患者即使在严重肾衰竭时仍丢失大量尿蛋白，肾脏体积无明显缩小。尿中长期排出轻链可致慢性肾小管损伤，出现尿液浓缩及酸化功能障碍，患者口渴、多饮、夜尿增多，严重者发生范科尼综合征，骨髓瘤管型所致慢性小管间质病变常导致不同程度的肾衰竭；贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比。
2.急性肾损伤 可发生在肾功能正常或慢性肾脏病的基础上，常因脱水致血容量不足、感染、高尿酸血症、高血钙、药物（尤其对比剂）等诱发，病死率高。其他AKI病因还包括肿瘤细胞浸润肾实质、急性肾小管坏死、急性小管间质性肾病等。AKI是MCN的常见表现，部分会迁延为慢性肾衰竭。
IgG型、IgA型MM的肾脏损害多以肾小管病变、肾衰竭为主要表现，少数患者合并肾脏淀粉样变或LCDD；轻链型、IgD型MM的肾脏损害发生率显著较前两者高，临床除肾小管病变外，肾小球病变发生率亦高（AL或LCDD）。
肾外表现包括：骨骼破坏、骨髓外瘤细胞浸润、异常M蛋白相关症状如高黏滞综合征、感染、出血等。
【实验室检查】
1.血常规 贫血常见，重者全血细胞减少。
2.尿常规 轻重不等的蛋白尿（多数为非白蛋白尿），血尿较少见，可出现肾小管功能损害表现，见前述。
3.血生化及M蛋白检测 血β2—MG升高，肾功能受累、高钙血症及高尿酸血症常见；尿本周蛋白阳性，但敏感性较低，血、尿免疫固定电泳可见单株峰M蛋白，提高诊断效率，为目前常用。血清游离轻链（SFLC）为定量检测，敏感性及特异性更高，SFLC数值及其κ/λ可作为判断良恶性浆细胞病的重要标准，并用于疾病活动和疗效的监测，推荐临床应用。
4.骨髓象 异常浆细胞大于10%，但早期可能需要多部位骨髓穿刺才能确诊。
5.影像学改变 多数患者X线平片可见特征性的溶骨性损害，还常见弥漫性骨质疏松及病理性骨折，MRI及PET/CT扫描可早期发现MM骨骼病变。
【病理特点】
1.肾小管间质病变 为主要肾损害表现。光镜下骨髓瘤管型伴周围巨细胞反应为MM管型肾病的特征性改变，多见于远曲小管和集合管，管型中有裂隙；肾小管变性或萎缩；肾间质炎性细胞浸润、纤维化。骨髓瘤管型中可见κ或λ轻链。电镜下骨髓瘤管型一般由丝状扁长形或菱形结晶组成。
2.肾小球病变
（1）原发性淀粉样变：光镜下淀粉样蛋白可沉积于肾脏各部位，以肾小球为主，有大量嗜伊红无结构均质淀粉样物质沉积，肾小动脉壁、肾小管基底膜及肾间质也可受累；刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈苹果绿色；电镜下可见细纤维状结构（直径8 ～ 10 nm，长度30 ～ 100 nm），排列紊乱。
（2）轻链沉淀病：光镜下肾小球系膜区轻链蛋白沉积而形成无细胞结节硬化，免疫荧光可见游离轻链κ或λ沉积于肾小球系膜结节及肾小管基底膜，以κ型多见（约占80%）。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断
（1）MM诊断及分期：诊断标准可依据中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订）；分期目前常采用1975年Durie与Salmon制订的分期体系，以及2005年国际骨髓瘤工作组制订的国际分期体系（R—ISS）。
（2）肾损害评估：上述指南中，肾功能损害标准可能漏诊部分肾损伤患者。CKD可参考Cockroft—Gault公式、简化MDRD公式或CKD—EPI公式来估算GFR（eGFR），依据2012年KDIGO—CKD指南对肾损伤分期。AKI可参考2012年KDIGO—AKI标准诊断。
临床表现典型的MCN患者不需要常规肾活检，尿蛋白以白蛋白为主，需排除是否合并肾小球病变者（如AL和LCDD等），需行肾活检确诊。
若有以下临床线索应注意排除骨髓瘤性肾病：① 年龄＞45岁，不明原因肾损伤；② 高球蛋白血症，ESR明显增快；③ 尿常规蛋白定性阴性或少量，而24 h尿蛋白定量为大量尿蛋白，两者不一致；④ 早期肾功能不全伴高血钙；⑤ 贫血和肾功能损害程度不成正比；⑥ 肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰竭。
2.鉴别诊断
（1）自身免疫性疾病肾病：最常见为系统性红斑狼疮等，除尿蛋白、肾衰竭外，也常见肾外症状，如明显贫血（与肾功能损害程度不成正比）、高丙球蛋白血症、ESR明显增快，但以女性多见，自身抗体如ANA、ds—DNA、Sm抗体阳性，低补体血症，肾活检有特征狼疮性肾炎表现，免疫荧光可见“白金耳”“铁丝圈”“满堂亮”等。
（2）急性肾小管坏死：感染或缺血导致，表现为急性肾衰竭、少尿，但无高丙球血症、早期无显著贫血等，24 h尿蛋白定量多小于1 g，急性期见肾小管上皮细胞颗粒或空泡样变性，严重时出现上皮细胞部分或全部从基底膜脱落，甚至形成裸基底膜，管腔内可见透明、颗粒或细胞管型，注意与骨髓瘤管型鉴别。
【治疗】
1.肾损伤患者的骨髓瘤治疗
（1）蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（bortezomib）为基础的化疗，目前已作为MM的一线治疗，包括VD方案（硼替佐米与地塞米松联合）、PAD方案（硼替佐米、多柔比星及地塞米松）及VCD方案（硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松）、VTD方案（硼替佐米、沙利度胺及地塞米松）等，疗效远优于传统化疗。肾功能不全者无需调整硼替佐米剂量，透析可降低药物浓度，应在透析结束后给药治疗。其他的蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米和伊沙佐米（口服）等。
（2）免疫调节药物沙利度胺剂量50 ～ 200 mg/d，肾功能损害不影响其药代动力学，在MM肾损害患者中不需要调节剂量，但可能导致高钾血症，尤其在透析患者中，应密切监测。该药可致静脉血栓（VTE），用药时要评估VTE的危险因素。来那度胺为沙利度胺的衍生物，常规剂量25 mg/d，主要经肾脏排泄，需要根据肾功能调整剂量。
对无法应用硼替佐米方案的患者，推荐应用TCD方案（沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松）、MPT方案（美法仑、泼尼松、沙利度胺），美法仑水解后经肾脏排泄，肾功能损害者需调整剂量，拟行自体外周血干细胞移植者应避免使用美法仑。
（3）大剂量化疗联合自体干细胞移植：年龄＜65岁的初诊患者，可视为基本治疗措施之一，并据此选择初始诱导治疗方案。肾功能不全对干细胞动员、采集及质量无明显不利影响，但美法仑剂量相应减少。严重肾功能不全（GFR＜30 mL/min）患者，虽可考虑该疗法，但仅在有特别专长的中心实施。
新的进展包括：靶向CD38的达雷木单抗和靶向SLAMF7的埃罗妥珠单抗被批准用于多次复发或难治性MM；嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗（CAR—T）有望成为治疗MM的新策略，相较于传统药物，可能对肿瘤细胞更强的靶向性和杀伤力，目前Ⅱ期临床试验中。
（4）MM骨病治疗：多数患者需长期使用二膦酸盐防治MM骨病，至少持续治疗2年。目前多用帕米膦酸钠（pamidronate，静脉使用，30 ～ 90 mg/m2），或唑来膦酸（zoledronate，静脉使用，4 mg/m2）。肾脏是二膦酸盐的唯一排泄途径，肾衰患者需调整剂量，Ccr＜30 mL者不推荐使用唑来膦酸。近年地舒单抗推荐用于肾衰竭者。
2.骨髓瘤肾损害治疗 祛除加重肾损害的因素，除心力衰竭、水肿少尿等患者外，分次摄入足够液量，保证尿量＞2 ～ 3 L/d，部分AKI患者只需摄入足够液体（＞3 L/d）就可逆转肾功能；口服和静脉注射碳酸氢盐适当碱化尿液，但合并高钙血症者，勿过分碱化；积极防治高钙血症、高尿酸血症。
透析疗法适用于严重肾衰竭患者（AKI或终末期肾衰竭），并可治疗高钙危象。透析时可适当静注碳酸氢钠，促进管型和轻链的排出，避免过分超滤脱水。常规透析不能祛除游离轻链，患者如有条件可行高通量透析。高截留量透析器（如HCO1100等）能有效降低MM患者体内游离轻链浓度，增加透析时间或增加滤器数量效果更佳。血浆置换对MM肾病患者的生存获益未得到循证研究确证，目前并未被推荐为MM肾衰竭的标准治疗，多数指南仅推荐MM并发高黏滞综合征或管型肾病导致快速进展肾衰竭时应用该疗法，注意该治疗和使用化疗药物应间隔一定时间。
【预后】 MM自然病程6 ～ 12个月，有效化疗后中位生存期3 ～ 4年。近年来硼替佐米显著提高了疗效，延长生存时间，且肾衰竭时剂量不需调整，推荐为一线治疗。合并肾损害者，经过合理治疗后，约半数患者受损的肾功能可获不同程度的恢复，肾功能短期内完全恢复者可能并不影响其远期预后。
典型病例及分析(https://www.daowen.com)
【病例介绍】
1.病史 男性，60岁，因“恶心、呕吐2个月”入院。入院前2个月呕吐、纳差，外院门诊行胃镜检查“慢性萎缩性胃窦炎”，查血肌酐119 μmol/L，Hb 127 g/L，入院前3天再次门诊查肌酐606 μmol/L，Hb 93 g/L，泌尿B超未见异常，发病以来，尿量正常，无水肿、气促，夜间可平卧。
2.既往史 无特殊。
3.查体 血压135/68 mmHg。一般情况可，神清、精神可，皮肤黏膜无明显黄染，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中。心肺未及明显异常。腹稍膨，无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（—），双下肢无明显水肿。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 7.73×109/L，Hb 102 g/L，PLT 239×1012/L。
（2）尿常规：尿蛋白（2+），RBC 0/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白9 705 mg，24 h尿白蛋白45 mg。
（3）生化：丙氨酸氨基转移酶26 U/L，天冬氨酸氨基转移酶15 U/L，总蛋白82 g/L，白蛋白42 g/L，尿素24.4 mmol/L，肌酐651 μmol/L，尿酸588 μmol/L，钠143 mmol/L，钾5.05 mmol/L，氯101 mmol/L，二氧化碳21.0 mmol/L，钙2.29 mmol/L，磷1.82 mmol/L。
（4）免疫指标：IgG 955 mg/dL、IgA 366 mg/dL、IgM 25 mg/dL、自身抗体等均阴性，血免疫固定电泳IgA、λ型M蛋白、尿免疫固定电泳λ型游离轻链阳性。
（5）B超：肾脏大小正常，左肾113 mm×46 mm，右肾114 mm×44 mm，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见异常。
（6）头颅CT：左侧基底节区小腔隙灶，胸腰椎MR未见明显异常。
（7）骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒红比增高，红系增生低下，巨系增生活跃，髓片中幼浆+成浆占20%；骨髓活检：纤维、骨及局部骨小梁旁少数有核细胞。
（8）肾病理报告：肾小球18 ～ 20个，0 ～ 2个肾小球球性硬化，系膜基质轻度增生，肾小管间质灶性水肿，肾间质轻度纤维增生，炎细胞弥漫、灶性浸润（重度，以单核、淋巴细胞为主，少量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞），肾小管上皮细胞空泡变性多见，肾小管轻度灶性萎缩，部分小管腔内可见蛋白或血红蛋白增多，蛋白管型多分层，部分可见周围细胞反应或多核巨细胞形成。小血管未见明显病变。
● 刚果红染色：阴性。
● 免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q均阴性，轻链λ（2+）。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年男性。
（2）纳差、呕吐，以急性肾衰竭起病，无少尿，大量尿蛋白（为非白蛋白尿），不伴血尿，无高血压，轻度贫血，无明显阳性体征。
（3）辅助检查：血免疫固定电泳IgA、λ型M蛋白，骨穿浆细胞20%，MRI未见明显骨质破坏。
（4）肾活检病理提示肾小球基本正常，急性肾小管间质病变，伴分层样多核巨细胞管型。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：多发性骨髓瘤（IgA、λ型，Ⅲb期），管型肾病，急性肾小管间质病变，急性肾损伤3期。
（2）诊断依据：① 老年男性；② 以非少尿型急性肾衰竭起病，轻度贫血，大量蛋白尿（非白蛋白尿），不伴血尿及高血压；③ 肾活检病理提示管型肾病，急性肾小管间质病变；④ 血免疫固定电泳IgA、λ型M蛋白，骨穿示浆细胞20%。
（3）鉴别诊断：可参见上文。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）血液透析：每周2 ～ 3次，共透析9次，透析前肌酐降到493 μmol/L，脱离透析。
（2）血浆置换：双膜血浆置换，每次间隔2天，共4次。
（3）硼替佐米联合地塞米松（VD方案）：血浆置换疗程结束后进行，硼替佐米2.2 mg，第1、4、8、11天。
（4）其他：降尿酸、抗感染及对症处理等。
患者至半年后第6次VD方案治疗时复查肌酐182 μmol/L，24 h尿蛋白66 mg，复查骨穿浆细胞正常，流式细胞示微小残余病灶（MRD）小于0.01%，考虑MM缓解，改为硼替佐米每月1次维持治疗。
问题4：硼替佐米在肾衰竭患者中应该如何正确使用？
（1）硼替佐米常用剂量为1.3 mg/m2，第1、4、8、11天使用，3周1个疗程，老年或体弱患者每疗程可延长至4周。
（2）皮下或静脉使用硼替佐米是等效的。
（3）肾功能不全及透析患者无需调整剂量。
（4）透析会降低药物浓度，透析结束后再给予本药，如使用血浆置换，疗程应注意适当间隔。
（5）注意监测不良反应，尤其血小板减少、周围神经病变、感染等。
（陈楠 史浩）