肝肾综合征
【概述】 肝肾综合征（HRS）是指在严重肝病时发生的功能性急性肾损伤（AKI），是重症肝病的严重并发症，其发生率占失代偿肝硬化的50% ～ 70%，临床上病情呈进行性发展，治疗困难，存活率低。受累患者通常存在肝硬化所致门静脉高压症、重度酒精性肝炎或（较少见情况下存在）转移性肿瘤，但也可存在任何原因引起的暴发性肝功能衰竭。HRS是以自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠、血肌酐升高等为主要表现，但肾脏病理检查无明显器质性病变如急性肾小管坏死或其他明显的形态学异常的一种进行性、功能性AKI。主要发病机制为循环血管扩张及肾血管强烈收缩，导致肾小球滤过率（GFR）和肾血流量（RPF）降低，而无其他导致AKI的原因（如容量不足或急性肾小管坏死）。HRS是一种排除性诊断，且预后不良。近年来随着对疾病发病机制研究的深入和治疗方法的改进，尤其肝移植的广泛开展，HRS的预后明显改善。
表4—4 国际腹水俱乐部制订肝硬化急性肾损伤（ICA—AKI）的背景
【发病机制】 HRS的发病机制目前还不完全明确。由门静脉高压症触发的内脏循环的动脉血管舒张，似乎在肝硬化时的血流动力学变化和肾功能下降中发挥主要作用。推测其机制是血管舒张因子的产量或活性增加，该现象主要出现于内脏循环中，其中一氧化氮（NO）被认为是最重要的血管舒张因子。近期研究发现细菌感染在HRS发生发展中也具有重要作用。细菌产物的全身扩散作为始发事件，激活宿主固有免疫应答，导致血管活性因子平衡紊乱，促炎细胞因子和活性氧“风暴”样释放，NO过度产生。舒血管活性物质系统（以NO为代表）作用于内脏和全身血管，引起血管扩张和全身血液循环严重的动脉灌注不足。而缩血管活性物质系统（如肾素—血管紧张素系统、交感神经系统）作用于肾循环，引起肾血管显著收缩，导致肾小球GFR和RPF降低。
【临床特点】 对于已确诊或临床上明显的急性或慢性肝病患者，HRS的特征如下：血清肌酐水平进行性升高，尿沉渣检查通常正常，无蛋白尿或极轻微蛋白尿（低于500 mg/d），极低的钠排泄率（即尿钠浓度低于10 mEq/L），少尿。
为了使严重肝病患者发生AKI时能够得到及时的救治，2015年国际腹水俱乐部（ICA）参考KDIGO关于AKI的诊断标准和分期，制订了肝硬化AKI的诊断与管理共识（ICA—AKI）。在此基础上，进一步更新了HRS所致AKI（HRS—AKI）的诊断标准。ICA的上述更新主要体现了两个方面的变化：① 剔除了KDIGO关于AKI诊断的尿量标准；② 删除了原有HRS分型（1型HRS和2型HRS）。ICA制订ICA—AKI的背景详见表4—4。ICA—AKI诊断与管理的相关定义与分期详见表4—5。HRS—AKI的诊断标准详见表4—6。
表4—5 国际腹水俱乐部制订肝硬化急性肾损伤（ICA—AKI）诊断与管理的相关定义
（续表）
表4—6 HRS肝硬化患者AKI诊断标准
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 HRS的诊断基于临床标准，须符合ICA关于HRS—AKI的诊断标准。尚无可确立诊断的特异性检测。此外，HRS是排除性诊断，只有在排除AKI的其他潜在原因后才能诊断为HRS。
2.鉴别诊断
（1）肾前性急性肾损伤：因肾前性因素导致有效循环血容量减少，肾血流灌注不足引起肾功能损害，肾小管对尿素氮、水、钠的重吸收相对增加，临床可表现为血尿素氮升高，尿量减少，尿比重增高，尿钠排泄减少。补液或扩容治疗后肾功能常可恢复。临床上常见的原因有严重低血压、大量利尿、放腹水或失血等。
（2）急性肾小管坏死（ATN）：为急性肾损伤常见的类型，是各种病因所致的肾组织缺血及（或）中毒性损害导致的肾小管上皮细胞损伤/坏死，因而肾小球滤过率急剧下降而出现的临床综合征，一般表现为进行性氮质血症、水电解质紊乱与酸碱平衡失调和相关的一系列症状。临床上常见的原因有氨基糖苷类药物治疗、造影剂使用、脓毒症发作或各种原因导致脱水及低血压等。
（3）肾实质疾病：肾小球疾病：如急进性肾炎、继发性肾病如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等可因肾小球受损致肾小球滤过率下降，可伴有大量蛋白尿、低蛋白血症及肾功能损害，原发疾病治疗后肾功能或可好转。
（4）假性HRS：某些重症疾病如毒物中毒、严重败血症或弥散性血管内凝血，可同时损害肝及肾引起所谓“假性HRS”，但它并非由重症肝病引起，鉴别不难。
【治疗】
1.治疗原则 HRS的根源在于肝功能衰竭，因此治疗的关键在于改善肝功能。对于肝硬化导致的肝功能衰竭而言，肝脏移植是最根本的治疗措施。其他措施包括药物治疗、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）和血液净化治疗。
2.一般治疗
（1）营养支持治疗：低蛋白、高糖和高热量饮食。
（2）注意纠正水电解质和酸碱平衡失调。
（3）预防和纠正可能引起AKI的诱发因素，及时控制消化道出血和感染，停用利尿剂，避免一次大量放腹水。
3.特殊治疗
（1）药物治疗
● 对于病情危重的HRS患者，建议应用去甲肾上腺素+白蛋白作为初始治疗。持续静脉输注去甲肾上腺素（0.5 ～ 3 mg/h），其目标是将平均动脉压升高10 mmHg，并静脉输注白蛋白至少2日［1 g/（kg·d），最大剂量为100 g］。静脉给予加压素也可能有效，起始剂量为0.01U/min，按需逐渐上调剂量以增加平均动脉压。
● 对于病情并不危重的HRS患者，建议初始治疗使用特利加压素+白蛋白。静脉给予特利加压素（1 ～ 2 mg，每4 ～ 6 h 1次），并静脉输注白蛋白2日［1 g/（kg·d），最大剂量为100 g］，然后给予25 ～ 50 g/d白蛋白直到停用特利加压素。若特利加压素治疗不可用，建议初始治疗联合使用米多君、奥曲肽和白蛋白。口服给予米多君（起始剂量为7.5 mg，每8 h增加1次剂量，最大至15 mg，每日3次），奥曲肽可持续静脉输注（50 μg/h）或皮下给药（一次100 ～ 200 μg，每日3次），白蛋白连用2日，静脉输注［1 g/（kg·d），最大剂量为100 g］，之后给予25 ～ 50 g/d白蛋白直到停用米多君和奥曲肽。
（2）TIPS：主要方法是经颈静脉插入连结门静脉和肝静脉的肝内支架，其目的是降低门脉压力，可改善循环功能和减少缩血管活性物质的活性。不利之处在于增加肝性脑病的发病风险和增加医疗费用，故应权衡利弊而正确抉择。
（3）血液净化治疗：若患者对上述治疗无反应、发生了重度肾功能受损，且这些患者适合肝移植或者存在可逆性肝损伤并预计可存活，推荐透析作为肝移植或肝功能恢复的过渡。
（4）肝移植：迄今为止，肝移植是治愈HRS的唯一方法。所有HRS患者一经确诊，应立即评估肝移植的可能性，并应优先接受供肝。
【预后】 总的来说，若肝衰竭患者发生HRS，则其病死率显著增加。如果不进行治疗，则大部分患者会在发生肾功能损害的数周内死亡。然而，HRS患者的结局以及肾功能的恢复高度依赖于肝衰竭的逆转情况，无论逆转是自发、在内科治疗后发生还是在成功肝移植后发生。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，43岁，因“反复恶心、呕吐1月余”入院就诊。患者1个月前无明显诱因下出现恶心、呕吐，每日呕吐4 ～ 5次，呕吐物为胃内容物，偶有少量呕血和便血（未予重视而未及时诊治），伴有双下肢水肿，腹围进行性增加，无咳嗽、咯痰、胸闷、心悸、夜间阵发性呼吸困难，无腹痛、腹泻、发热、里急后重、脓血便，无腰痛、夜尿增多、尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿、泡沫尿等。本次发病以来，尿量较前有所减少（每日700 ～ 800 mL），体重增加约2 kg。
2.既往史 否认高血压、糖尿病、慢性肾脏病等慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认吸烟史，有饮酒史20余年（每周3 ～ 4次，每次200 ～ 300 g）；否认家族相关疾病及遗传性疾病史。(https://www.daowen.com)
3.查体 血压100/74 mmHg，心率76次/分，SpO2100%，呼吸频率18次/分。神清神萎，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。前胸面颈部见数枚蜘蛛痣，双手见肝掌，全身皮肤黏膜及巩膜明显黄染。颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率76次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，未见胃肠型、蠕动波。见腹壁静脉曲张，脐以上腹壁静脉血流方向向上，脐以下腹壁静脉血流方向向下，脐周静脉呈海蛇头样。无明显压痛、反跳痛，肝脏肋下未触及，脾脏轻度肿大，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（+），双下肢中度凹陷性水肿。
4.入院时辅助检查
（1）血常规：WBC 3.0×109/L，N 60.0%，Hb 90 g/L，PLT 80×109/L。
（2）尿常规：尿蛋白（±），RBC 0/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白0.25 g。
（3）生化：葡萄糖5.23 mmol/L，前白蛋白236 mg/L，丙氨酸氨基转移酶154 U/L↑，天冬氨酸氨基转移酶142 U/L↑，碱性磷酸酶49 U/L，γ谷氨酰基转移酶80 U/L↑，总胆红素106.7 μmol/L↑，直接胆红素78.6 μmol/L↑，总蛋白50 g/L↓，白蛋白24 g/L↓，白球比例0.92↓，胆汁酸4.6 μmol/L，尿素5.8 mmol/L，肌酐72 μmol/L，尿酸383 μmol/L，钠134 mmol/L，钾3.80 mmol/L，氯92 mmol/L，二氧化碳24.0 mmol/L，钙2.20 mmol/L，磷1.00 mmol/L，甘油三酯1.25 mmol/L，总胆固醇2.10 mmol/L。
（4）DIC：APTT 27.0秒，PT 11.4秒，INR 0.97，TT 17.60秒，Fg 2.6 g/L，纤维蛋白降解产物3.3 mg/L，D—二聚体定量＜0.5 mg/L。
（5）血气分析：pH 7.40，PO213 kPa，PCO26 kPa，SaO2100%，标准碱剩余2.7 mmol/L。
（6）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（7）感染指标：HAV抗体、乙型肝炎两对半、HCV抗体、HEV抗体、HIV、RPR均阴性。
（8）肿瘤指标：均阴性。
（9）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱）：提示肝硬化伴门脉高压、脾大。余胆、胰、肾、输尿管、膀胱未见明显异常，附见大量腹腔积液。
（10）胸部CT：两侧可见少许胸腔积液，余未见明显异常。
（11）心电图：未见明显异常。
入院后给予营养支持、输白蛋白纠正低蛋白血症、保肝、腹腔穿刺放腹水、利尿消肿等治疗，未使用肾毒性药物。入院后第6天，患者出现无尿，利尿剂治疗无效。查体：血压100/68 mmHg。复查肾功示：尿素8.8 mmol/L，肌酐154 μmol/L。停用利尿剂，输白蛋白［1 g/（kg·d）］连续2天扩充血容量，患者尿量未恢复。复查肾功示：尿素10.2 mmol/L，肌酐188 μmol/L。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）中年女性。
（2）以反复恶心、呕吐起病，有长期大量饮酒史。
（3）查体：前胸面颈部见数枚蜘蛛痣，双手见肝掌，全身皮肤黏膜及巩膜明显黄染；见腹壁静脉曲张，脐以上腹壁静脉血流方向向上，脐以下腹壁静脉血流方向向下，脐周静脉呈海蛇头样；脾脏轻度肿大；移动性浊音（+）；双下肢中度凹陷性水肿。
（4）辅助检查：血生化提示低蛋白血症，肝酶增高伴血胆红素增高；乙型肝炎两对半、HCV抗体均阴性。
（5）腹部B超提示肝硬化伴门脉高压、脾大、大量腹水。
（6）患者入院时血肌酐正常，入院后第6天出现无尿伴血肌酐明显增高，利尿剂治疗无效；停用利尿剂后，白蛋白扩容治疗无效。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：酒精性肝硬化，肝硬化失代偿期，急性肾损伤2期，肝肾综合征。
（2）诊断依据：中年女性；有长期大量饮酒史；以反复恶心、呕吐起病，伴有蜘蛛痣、肝掌、黄疸、腹壁静脉曲张、肝功能损害和低蛋白血症；腹部彩超提示肝硬化伴门脉高压、脾大、大量腹水；乙型肝炎两对半、HCV抗体均阴性；患者入院时血肌酐正常，入院后未使用肾毒性药物。但入院后第6天出现无尿伴血肌酐增高超过基线值2倍，利尿剂治疗无效；停用利尿剂，白蛋白扩容治疗无效。
（3）鉴别诊断
● 肾前性急性肾损伤：患者入院后给予腹腔穿刺放腹水、利尿消肿等治疗，可能造成肾前性急性肾损伤。但停用利尿剂并扩容治疗后无效。故不支持该诊断。
● ATN：患者入院后未出现低血压休克，未使用肾毒性药物，不存在引起ATN的诱发因素。故不支持该诊断。
● 梗阻性肾病：腹部彩超未见尿路梗阻或者泌尿系结石。故不支持该诊断。
问题3：简述该患者治疗原则。
该患者目前为HRS—AKI 2期，可遵循以下治疗原则。
（1）一般治疗及保肝治疗。
（2）给予特利加压素+白蛋白或者去甲肾上腺素+白蛋白作为初始治疗。
（3）注意监测血压、尿量及肾功能。
问题4：该患者目前是否需要进行血液透析治疗？
研究证实血液透析并不能增加存活率。仅仅推荐血液透析作为肝移植或肝功能恢复的过渡。而且，目前该患者处于AKI 2期，暂不需要进行血液透析治疗。
（袁伟杰 杨满）