肿瘤相关性肾损害
【概述】 肿瘤相关性肾损害是指各种实体或血液系统肿瘤所致的肾脏损伤。引起肾脏损害最常见的实体肿瘤是肺癌、乳腺癌、胃癌和结肠癌等；最常见的血液系统肿瘤是多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等。肿瘤可通过多种途径损害肾脏，有些与肿瘤本身有关，有些为肿瘤的并发症以及治疗过程中不良反应所致，而肿瘤相关肾损害的程度已成为决定肿瘤患者预后的重要因素之一。肿瘤相关性肾损害的类型多样，可表现为急、慢性肾功能不全、各种类型的肾小球肾炎以及肾小管间质病变和血管损伤。临床上常分为肾前性、肾性和肾后性肾损伤。膜性肾病是肿瘤并发肾损害最常见的病理类型。实体肿瘤可在肾损害之前、肾损害同时或肾损害确诊后的一段时间之内被确诊。发现肿瘤应尽早行手术、化疗或放疗，大部分肾损害可随着肿瘤的切除或有效治疗而缓解，随着肿瘤复发而加重。
【发病机制】
1.肿瘤本身导致肾损害的主要机制 肿瘤细胞直接侵袭肾实质、肿瘤增长转移压迫引起梗阻性肾病、免疫复合物导致肾脏损伤、肿瘤高代谢致高尿酸血症及电解质紊乱引起肾小管损伤、肾动静脉或下腔静脉癌栓形成，造成肾脏血供障碍等。
2.肿瘤治疗引起肾损害的机制 化疗过程中肿瘤细胞大量崩解发生溶瘤综合征（尿酸盐或磷酸钙在肾小管沉积导致肾损伤）；顺铂等化疗药物损伤肾小管间质；丝裂霉素、双氟脱氧胞苷等引起血栓性微血管病（TMA）。
近年来，新型抗肿瘤药物如分子靶向类药物［如血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等］和免疫治疗药物［包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR—T）］引起肾脏损害不容忽视。伊马替尼、吉非替尼等TKIs可影响近端肾小管功能，EGFR抑制剂西妥昔单抗通过干扰TRPM6向远曲小管顶端膜的移动、减少镁离子的重吸收而导致低镁血症；ICIs、培美曲塞、TKIs等引起急性间质性肾炎；抗VEGF药物贝伐珠单抗等和TKIs如舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布等可引起TMA；CAR—T治疗则因大量细胞因子（主要是白细胞介素—6）释放，导致血管舒张和管壁通透性增加，造成血管内容量不足而导致AKI，细胞因子风暴还可引起急性心肌损伤，导致急性心肾综合征。
【病理特点】 肿瘤浸润性肾脏病、肾小球病变（膜性肾病、微小病变、膜增生性肾炎、局灶节段硬化性肾炎等）、肾小管间质病变、肾淀粉样变等，亦可出现血栓性微血管病（肾内微血管血栓形成、上皮细胞肿胀）。
【临床表现】 肿瘤相关性肾损害的临床表现常被原发肿瘤症状所掩盖，故在诊治肿瘤时应注意肾脏受损的症状和体征、尿液及肾功能的变化，及时进行B超或X线、CT检查，必要时行肾活检，以尽早发现肾脏损害。肿瘤相关性肾损害可表现为：
（1）肿瘤直接浸润的表现：肾区钝痛、胀痛，肉眼或镜下血尿，尿路感染症状、肾区肿块等。
（2）肾炎或肾病综合征：水肿、高血压、血尿、蛋白尿、少尿、不同程度的肾功能减退或大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症等。
（3）肾小管间质病变：由肿瘤代谢异常、电解质紊乱如高钙、低钾等以及顺铂等化疗药物引起，表现为夜尿增多、尿比重降低、尿小分子蛋白升高、近端或远端肾小管性酸中毒、反复尿路感染、肾性尿崩症等。
（4）溶瘤综合征：最常见于低分化淋巴瘤和白血病以及肿瘤放化疗时，大量肿瘤细胞坏死释放核酸，以高尿酸血症、低钙血症、高磷血症、高钾血症为特征表现，因血容量不足、尿酸及钙磷复合物沉积在肾小管可导致急性肾损伤。
（5）梗阻性肾病：多见于盆腔肿瘤、转移癌、后腹膜肿瘤等致腹膜后纤维化压迫单侧或双侧输尿管，可表现为少尿与多尿交替、无尿、肾绞痛等，导致急性肾衰竭发生。
（6）肾血管病变：原发性或转移癌直接侵犯或压迫下腔静脉、肾静脉或肾动脉产生血栓或栓塞（癌栓）等并发症，表现为腰背剧痛、下肢水肿、肾病综合征、肾血管性高血压及肾梗死等。
【诊断与鉴别诊断】 对于年龄＞50岁的肾脏病患者，尤其是病理表现为膜性肾病及微小病变的中、老年患者，首先应排除恶性肿瘤的可能。此外，肾脏病合并浅表淋巴结肿大或者胸/腹腔淋巴结肿大者，亦应筛查血液系统及实质性恶性肿瘤。暂时未发现肿瘤者，应每年随访有无肿瘤的发生。
实体肿瘤肾损害的诊断须符合下列标准：① 肿瘤经手术切除或有效的放、化疗得到完全缓解后，肾脏病的临床表现也随之缓解，如行重复肾活检则可见肾脏病理改变有好转；和（或）② 肿瘤复发后肾脏病再次出现或加重；和（或）③ 肾组织上发现肿瘤抗原和（或）抗体阳性。
应注意与其他继发性肾病综合征（如糖尿病肾病等）相鉴别。
【治疗原则】
1.积极治疗原发病 肿瘤的有效治疗，可使肿瘤相关性肾损害得到缓解，尿蛋白减少、肾功能改善、病理损伤减轻。但化疗、放疗也可引起或加重肾损害，应注意防护。在合适的时机选择合适的抗肿瘤药物，剂量应根据患者的肾小球滤过率进行调整，用药后需定期监测尿常规、肾功能等。
2.尽可能去除加重肾损伤的危险因素 如感染、发热、容量不足、电解质紊乱、低蛋白血症等。及时补充水分，防止低血钾、低血钠、高血钙和酸碱失衡的发生。血液系统恶性肿瘤伴发的高钙血症，使用糖皮质激素可有效降低血钙。
3.溶瘤综合征的防治 水化、碱化尿液、别嘌醇或非布司他的使用对溶瘤综合征有一定预防作用，但碱化尿液在其中的作用存在争议。尿酸酶可使尿酸转化为可溶性尿素，从而降低血尿酸水平和促进尿尿酸的排泄。美国FDA批准上市的拉布立酶，是重组黄曲霉菌尿酸氧化酶，已证实治疗溶瘤综合征有效。
4.肿瘤合并肾病综合征的治疗 适当限制钠盐和水分的摄入，抗凝预防栓塞并发症，合理使用利尿剂。是否采用糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗须慎重考虑。
5.血浆置换 发生TMA时可采用血浆置换，如出现急、慢性肾功能衰竭应予以血液透析或腹膜透析。
【预后】 肿瘤相关肾损害患者大多在肿瘤治愈或缓解后，肾脏病临床表现可逐渐消失或好转。一旦肿瘤复发，则肾脏病亦可能再发或加重。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 女性，68岁，2个月前无明显诱因下出现双下肢水肿，伴泡沫尿，尿量较平时稍有减少，无肉眼血尿，无尿频尿急尿痛，无发热、皮疹等。当地医院检查示血白蛋白21 g/L，尿蛋白（4+），RBC 6 ～ 10/HP，血肌酐77 μmol/L，予以白蛋白及中成药等治疗。自发病以来，体重增加3 kg。
否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；40年前有肺结核史，曾正规抗痨治疗9个月，否认肝炎史；否认外伤、手术、输血史；否认家族遗传性疾病史。
2.查体 体温37.5℃，心率101次/分，呼吸频率18次/分，血压114/68 mmHg，神清，精神可，轻度贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大，两肺呼吸音清，心率101次/分，律齐，未及杂音，腹部隆起，移动性浊音阳性，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，肾区叩痛（—），双下肢水肿（3+）。
3.辅助检查
（1）血常规：WBC 6.87×109/L，N 74.1%，RBC 3.48×1012/L，Hb 104 g/L，PLT 163×109/L。
（2）尿常规：尿比重1.006，pH 7.0，尿蛋白（3+），RBC 6 ～ 10/HP，WBC 0/HP。
（3）24 h尿蛋白定量3.8 g（24 h尿量1.40 L）。
（4）生化检查：尿素4.1 mmol/L，肌酐66 μmol/L，尿酸212 μmol/L，估算肾小球滤过率82.6 mL/（min·1.73 m2），前白蛋白94 mg/L，总蛋白40 g/L，白蛋白18 g/L，白球比例0.82，钙1.75 mmol/L，磷0.89 mmol/L，甘油三酯1.39 mmol/L，总胆固醇5.20 mmol/L，胆固醇3.04 mmol/L。
（5）感染指标：HBV、HCV、HIV、RPR等均阴性，β—1,3—葡聚糖（真菌）＜31.25 pg/mL，咽拭和中段尿培养未检出细菌、真菌和支原体，T—SPOT A抗原0，B抗原6，呼吸道九联病毒均阴性，ESR 59 mm/h，PCT＜0.05 ng/mL。
（6）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM抗体、抗心磷脂抗体、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（7）肿瘤指标：甲胎蛋白1.69 ng/mL，癌胚抗原1.33 ng/mL，神经元特异性烯醇化酶14.39 ng/mL，细胞角蛋白192.66 ng/mL，鳞状细胞癌相关抗原1.20 ng/mL，糖类抗原1251272.70 U/mL，糖类抗原19947.50 U/mL，β2微球蛋白4 179 ng/mL，铁蛋白738.2 ng/mL。
（8）胸部正位片：两肺纹理增多稍乱模糊，两肺散在多发小斑点片、结节影；两侧胸腔积液；主动脉迂曲钙化，胸椎侧弯。
（9）心脏超声：轻度主动脉瓣关闭不全；少量心包积液。
（10）胸部CT（薄层）平扫：左侧腋下淋巴结肿大；两侧胸腔积液，腹腔积液，心包积液；两肺膨胀不全；右肺中叶斑索影，两肺散在条索斑片影；主动脉壁钙化；纵隔、两侧肺门及右侧腋窝多发淋巴结钙化。
（11）腹部CT平扫：肝脏体积略缩小，密度均匀。胆囊、胰腺、脾脏和双肾未见明显异常。腹膜后未见异常增大淋巴结影。腹腔大量积液。附见：双侧胸腔及心包积液；双肺下叶膨胀不全。(https://www.daowen.com)
（12）PET/CT检查：左侧腋窝多发淋巴结代谢增高，结核或肿瘤性质待排，右肺中叶混杂磨玻璃密度结节，考虑早期肺癌可能。
（13）肾脏病理：光镜：肾组织2条，肾小球11 ～ 16个，皮质和髓质。0 ～ 1个肾小球球性硬化，余肾小球基底膜僵硬，未见明显增厚，银染色未见明显上皮细胞侧钉突形成，Masson染色可见上皮侧嗜复红物沉积，系膜区未见明显系膜基质增多，未见明显系膜细胞增生。肾小管间质病变轻度（＜10%），肾间质轻度小灶性纤维增生，少量炎细胞灶性浸润（以单核、淋巴、嗜酸粒细胞为主），肾小管轻度小灶性萎缩。1条小叶间动脉管壁局灶增厚、硬化。刚果红染色：阴性。
● 免疫荧光：肾组织1条，肾小球6个，IgG（3+）、C1q（2+）、轻链λ（2+）/κ（+）：毛细血管壁，颗粒状，弥漫性；IgA、PLA2R：阴性。
4.诊断 膜性肾病1期，继发可能。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年女性。
（2）以肾病综合征起病，肾功能正常，伴镜下血尿，无肉眼血尿及高血压。
（3）肾外表现：右肺结节、轻度贫血、左侧腋下淋巴结肿大，心包、胸腔和腹腔积液。
（4）查体：双下肢水肿呈凹陷性，腹部移动性浊音阳性。
（5）辅助检查中免疫、感染等指标均正常；肿瘤指标CA125、CA199、铁蛋白等明显增高。
（6）肾活检病理提示肾小球基底膜僵硬，Masson染色可见上皮侧嗜复红物沉积，免疫荧光IgG（3+）及C1q（2+），肾组织PLA2R抗原阴性。
（7）PET/CT提示左侧腋窝多发淋巴结代谢增高，右肺中叶混杂磨玻璃密度结节。
问题2：该患者需要进一步做什么检查有助于明确诊断？
（1）外周血PLA2R抗体检测：结果为阴性。
（2）超声引导下淋巴结粗针穿刺。于左侧腋窝可见多个大小不等肿大淋巴结，其一大小约30.5 mm×16.3 mm×24.1 mm。淋巴结间未见相互融合，包膜光整，与周围软组织分界清，外形趋圆，淋巴结淋巴门消失，淋巴结内部呈低回声（与毗邻肌肉相比较），分布较均，未见明显钙化强回声，未见明显液化无回声。CFI可显示淋巴结淋巴门血管，较丰富。淋巴结穿刺病理提示淋巴组织反应性增生，恶性依据不足。
（3）定期随访胸部薄层CT，观察右肺结节变化。
问题3：该患者初步诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）初步诊断：膜性肾病Ⅰ期（肿瘤相关性可能），CKD 1期，肺部结节。
（2）诊断依据：见上述病史特点。该患者24 h尿蛋白＜4 g，但前白蛋白、总蛋白和白蛋白均显著降低，提示可能存在消耗性疾病。结合其肺部结节、淋巴结肿大、贫血等肾外症状，以及肾脏病理表现，应考虑肿瘤相关性膜性肾病可能。
（3）鉴别诊断
● 原发性膜性肾病：除肾病综合征临床表现以外，一般无贫血、淋巴结肿大等肾外症状。实验室检查感染、免疫、肿瘤指标均正常。血清抗PLA2R抗体及肾组织PLA2R抗原均阳性。该患者有较多肾外表现，故不符。
● 自身免疫性疾病相关膜性肾病：最常见为狼疮性肾炎，患者常出现皮疹、关节痛、脱发等全身多系统受累症状，血清中相关免疫指标阳性。肾脏病理除膜性肾病改变外，可见“铁丝圈”“满堂亮”等特异性病变，免疫荧光IgG亚型以IgG2及IgG3为主。该患者临床表现及免疫指标、肾脏病理特点均不符，可排除。
问题4：简述该患者治疗原则。
考虑患者尿蛋白＜4 g/24 h，肾功能正常，属于低危组。
（1）清淡饮食，注意休息，监测血压、尿量及体重，防治感染。
（2）予以厄贝沙坦降尿蛋白，定期复查尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、电解质、血常规等。
（3）加强抗凝治疗：低分子肝素皮下注射（注意出血风险）。
（4）对症支持治疗：适当补充人血白蛋白、托拉塞米及螺内酯利尿。
（5）胸外科密切随访，定期复查胸部CT，观察右肺结节变化。
问题5：患者经过3个月ARB及对症支持治疗，复查24 h尿蛋白3.6 g，血白蛋白20 g/L，肌酐69 μmol/L，胸部CT显示肺部结节较前稍增大，请问下一步治疗方案？
患者经3个月ARB及抗凝等治疗，肾病综合征仍未缓解，而肺部结节较前增大，进一步提示膜性肾病可能继发于肺部病变。采取下一步措施：
（1）肾脏科、胸外科和放射科进行多学科讨论，重新评估肾病与肺部结节的关系。
（2）肺部结节考虑恶性可能大，建议手术治疗。
（3）积极创造手术条件：予以补充人血白蛋白，请营养科指导加强肠内营养。
（4）择期行右肺中叶切除术，术前、术后注意维持水、电解质平衡。
（5）术后监测肾功能电解质、血尿常规、24 h尿蛋白定量等。
患者肺部手术病理提示为右肺腺癌。术后1个月起尿蛋白明显下降，水肿逐渐消退。术后3个月时复查24 h尿蛋白0.18 g，血白蛋白36 g/L，肌酐66 μmol/L，前白蛋白197 mg/L，总蛋白61 g/L，Hb 124 g/L。
（李晓）