心肾综合征
【概述】 心肾综合征（CRS）是指心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍导致另一个器官急性或慢性功能障碍的临床综合征。急性透析质量倡议工作组（ADQI）根据病情缓急及器官受累的顺序将CRS分为五个亚型，见表4—7。
表4—7 心肾综合征分型
注：AKI：急性肾损伤；CKD：慢性肾脏病；HF：心力衰竭。
流行病学资料显示，我国约有2.9亿心血管疾病患者，1.2亿CKD患者；导致心、肾并发症的糖尿病、高血压、肥胖症等疾病的发病率在不断增高，故作为心肾共病且交互影响、恶性循环的CRS的发病率也越来越高，同时CRS的住院率、住院费用、病死率均较单纯的心、肾疾病明显增加。
【发病机制】
1.血流动力学改变 在1型和2型CRS，急慢性心力衰竭时心排血量下降，肾脏灌注不足，激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS），肾小球出球小动脉收缩，球内压升高，肾小球滤过率代偿升高。但心力衰竭严重失代偿时肾血流量进一步减少，RAS和神经体液机制持续激活，入球小动脉收缩，球内压代偿性增高消失，肾小球滤过率降低；同时，近端小管钠水重吸收增加，使尿量减少，体内钠水负荷进一步加重。体循环淤血使肾静脉压力增高，肾间质压力也增高，排钠减少，肾小球滤过率降低。肾静脉压力持续增高可致肾小球硬化及肾小管间质纤维化。肾血流量下降，也可直接造成肾组织缺血、缺氧，肾单位丢失。
在3型和4型CRS，常有肾小球滤过率降低，尿量减少，体内钠水负荷加重，导致心力衰竭或原有心力衰竭加重。
2.RAAS及SNS激活 RAAS激活存在于各种类型的CRS中。肾灌注减少可激活RAAS，过度或长期RAAS激活，一方面导致血管收缩，肾脏缺血，水钠潴留，肾小球硬化，肾小管间质纤维化，肾功能恶化；另一方面引起心肌肥大，心室重构，心肌纤维化，导致心力衰竭发生或恶化。
心力衰竭患者血中去甲肾上腺素（NE）水平升高，作用于心肌β1—肾上腺素能受体，增强心肌收缩力并提高心率，从而提高心排血量；但同时引起周围血管收缩，心脏后负荷增加及心率加快，使心肌耗氧量增加。NE还对心肌细胞有直接毒性作用，促使心肌细胞凋亡，参与心肌重塑的病理过程。此外，SNS兴奋还可使心肌应激性增强而诱发心律失常。
3.其他体液因子 精氨酸血管升压素（AVP）具有抗利尿和收缩周围血管的作用，心力衰竭时心房牵张感受器敏感性下降不能抑制AVP释放，血浆AVP水平升高。AVP通过V1受体引起全身血管收缩，通过V2受体引起水钠潴留，增加心脏前后负荷。心力衰竭早期，AVP效应有一定代偿作用，长期AVP增加将使心力衰竭恶化。
另外，慢性炎症、氧化应激、内皮损伤、尿毒症毒素、贫血、营养不良、骨矿物质代谢紊乱也参与CRS的发生和发展过程。
【临床特点】
1.临床表现 CRS至少累及两个器官，所以临床表现多样，主要为原发病和继发性器官功能损害的症状和体征。1型CRS较常见，由于急性肺水肿、慢性心力衰竭急性失代偿、心源性休克、急性右心心力衰竭等引起心功能急剧恶化，随之出现AKI的相应表现。3型CRS反之，为各种原因导致AKI，引起急性心功能不全。2型、4型CRS表现为慢性心功能不全和CKD，前者多见心脏的结构改变，而后者常有较前者更严重的蛋白尿、贫血、骨矿物质代谢紊乱。5型CSR有原发病的临床表现，如糖尿病、脓毒症、系统性红斑狼疮、淀粉样变等，在此基础上出现心肾功能受损的表现，在ICU的CRS患者中，这一类型更多见。
2.辅助检查
（1）实验室检查
● 心脏损伤生物标志物：高敏肌钙蛋白I和T是急性心肌梗死（MI）的诊断和预后标志物。在急性失代偿性HF时，肌钙蛋白升高，与较高的病死率风险有关，具有预后意义。
BNP/NT—proBNP可诊断/排除心力衰竭，并在急、慢性心力衰竭中判断预后、评价严重程度。CKD患者基础BNP水平，尤其是NT—proBNP水平较肾功能正常者高，其动态变化更有助于疾病评估。
● 肾脏损伤生物标志物：肾小球滤过标志物和滤过膜完整性标志物，如血清肌酐、胱抑素C、蛋白尿，临床应用广泛，是评价肾功能的重要指标，同时其水平均与心血管病死率相关，故也是CRS预后判断指标。
肾小管损伤标志物如金属蛋白酶—2组织抑制剂（TIMP—2）和胰岛素样生长因子结合蛋白—7（IGFBP—7）、血清及尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）肾损伤分子—1（KIM—1）等有助于肾功能受损或恶化的早期判断，但临床普及率尚低。
（2）影像学检查
● 超声心动图：超声心动图可准确评价各心腔大小变化及瓣膜结构和功能，方便快捷地评价心功能和判断病因，是诊断心力衰竭最重要的辅助检查。左心室射血分数（LVEF）代表收缩功能，心力衰竭伴LVEF＜40%称为射血分数降低性心力衰竭（HFrEF），以前称为收缩性心力衰竭。心力衰竭伴LVEF＞50%称为射血分数保留性心力衰竭（HFpEF），通常存在左心室肥厚或左心房增大等充盈压升高舒张功能受损的表现，以前称为舒张性心力衰竭。心力衰竭伴LVEF为40% ～ 50%称为射血分数中间值心力衰竭（HFmrEF）。E/A代表舒张功能，正常人不应小于1.2，舒张功能不全时，E/A值降低。中心静脉压（CVP）、肺动脉收缩压、肺毛细血管楔压/左心房压、心排血量（CO）等可判断充血状态。
● 肾脏超声：肾脏超声可根据肾脏大小、回声、皮质厚度和异常皮髓质比率判断肾病进程，区分AKI和CKD，从而区分CRS的表型并判断急性向慢性表型的转变。
● 心脏MRI：心脏MRI可以观察心脏结构和功能、心肌及心包病变。因其精确度及可重复性而成为评价心室容积、室壁运动的金标准。延迟增强技术可描述和量化心肌纤维化，有助于尿毒症性心肌病（4型CRS）的诊断。
（3）容量测量：容量负荷是诊断治疗CRS的核心指标。目前评估容量状态的方法有生物阻抗矢量分析、腹内压测量、右心导管检查等。
【诊断】
1.心力衰竭诊断 心力衰竭需综合病史、症状体征及辅助检查做出综合诊断。完整的病史采集及详尽的体格检查非常重要，症状体征是早期发现心力衰竭的关键，不同程度的呼吸困难、肺部啰音、奔马律、瓣膜区杂音，以及右心心力衰竭时出现的颈静脉怒张、肝大、水肿等是诊断心力衰竭的重要依据，辅助检查可评价心功能并有助鉴别心力衰竭的病因。
2.肾衰竭诊断
（1）AKI诊断：48 h以内血清肌酐（Scr）上升≥26.5 μmol/L，或已知或推测7天内Scr较基线值上升≥50%，或尿量＜0.5 mL/（kg·h），持续≥6 h。
需要注意，在心力衰竭利尿治疗时，Scr和尿量并不代表肾小管损伤程度，可结合其他指标综合判断。
（2）CKD诊断：各种原因引起的肾脏结构或功能异常≥3个月，包括肾脏损伤标志：蛋白尿（AER≥30 mg/24 h；ACR≥30 mg/g）、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学检查异常及影像学异常、肾移植病史，或GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）。
3.病因诊断 诊断原发病非常重要，因为某些引起心肾功能不全的疾病，能够治疗甚至逆转。同时也应明确是否存在可导致症状发生或加重的并发症和诱因。
【治疗】
1.治疗原则 治疗原则是早期诊断，积极去除导致CRS发生的病因和诱因，控制相关的危险因素，如禁烟限酒、控制血压、血脂、血糖、肥胖，根据疾病不同类型和发病机制给予心脏支持和肾脏支持，减少急性心血管意外及AKI的发生，延缓慢性心脏病及CKD的进展，同时还要避免引起医源性心肾损伤。
2.一般治疗
（1）患者教育：利用患者教育，使患者及家属了解疾病知识及管理指导，包括适当的规避诱因、健康的生活方式、平稳的情绪、合理的饮食饮水和运动休息、规范的用药、定期随访等，增强患者配合度，有利于其他治疗方案的实施，增强治疗效果。
（2）病因治疗：判断原发病非常重要，尤其可逆的病因。如心脏瓣膜疾病引起的慢性心力衰竭进而导致的2型CRS可通过瓣膜手术改善症状，肾后性急慢性肾衰竭引起的CRS可通过解除尿路梗阻得以缓解或延缓进展。常见的诱因如呼吸道感染、心律失常、严重贫血等，如能去除可以缓解或减轻CRS症状。
3.减轻充血
（1）利尿剂：在有液体潴留情况下，减轻体内水负荷是打破CRS恶性循环的重要一环。利尿是减轻液体潴留和充血的首选治疗。但要避免剂量过大引起容量不足，增加低血压以及肾功能不全的风险。
（2）CRS：首选襻利尿剂，包括呋塞米、托拉塞米等。呋塞米静脉推注和口服分别持续2 ～ 3 h和6 h，口服疗效不稳定，静脉注射生物利用度100%，血浆蛋白结合率约95%，不被透析清除。托拉塞米半衰期更长，给药频率更低。使用利尿剂需检测电解质，避免电解质紊乱。
（3）超滤：利尿剂抵抗或终末期肾病少尿、无尿的患者可选择血液净化治疗，可消除充血，减少钾的消耗，减少肾素和醛固酮的释放以及增加钠的排出，是利尿剂治疗的重要补充和替代。根据病情可选择单纯超滤、血液透析、血液滤过、连续性血液净化或腹膜透析等模式。
4.抗神经激素治疗
（1）RAAS抑制剂(https://www.daowen.com)
● ACEI/ARB：可改善血流动力学，改善心室重塑，早期足量应用可缓解心力衰竭症状，延缓心力衰竭进展，降低心力衰竭患者病死率。同时通过扩张出球小动脉、减低囊内压和降低尿蛋白发挥肾脏保护作用。但在CRS患者中，能否降低病死率并不确定，在使用时需权衡利弊，同时注意其副作用，如低血压、肾功能一过性恶化、高血钾等。
● 血管紧张素受体拮抗剂脑啡肽酶抑制剂（ARNI）：可抑制脑啡肽酶、阻断AT1受体，抑制血管收缩，改善心肌重构，改善心力衰竭症状和生活质量，可推荐用于射血分数降低性心力衰竭患者。
● 醛固酮受体拮抗剂：联合ACEI/ARB，更有效地抑制RAAS，具有潜在的长期心肾获益。应用时需注意血钾和肾功能的监测。
● β—肾上腺素能受体阻滞剂，可改善左心室射血分数，减轻症状，延长生存期，对于射血分数降低心力衰竭1A级推荐。常用药物为美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。
（2）精氨酸血管升压素受体拮抗剂：托伐普坦为V2受体拮抗剂，可减少水的重吸收，排水保钠，用于伴低钠血症的心力衰竭，但远期预后并未改善。
（3）外源性BNP：奈西立肽是一种重组BNP，具有静脉、动脉和冠状动脉舒张功能，可减少后负荷并增加心排血量，排钠，改善GFR，抑制RAAS。
5.强心治疗 正性肌力药可减轻静脉充血，减轻1型CRS症状，改善生活质量，但对长期生存率无明显影响。
（1）洋地黄制剂：尤其适用于伴有快速心房颤动/扑动的HFrEF。地高辛常以0.125 mg起始并维持，需根据肾功能不全程度减少用量。毛花苷丙（西地兰）为快速起效的静脉注射制剂，用于急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重。应用中需注意洋地黄中毒。
（2）β受体激动剂：小剂量多巴胺［＜2 μg/（kg·min）］扩张肾血管，对肾脏有保护作用，低剂量多巴酚丁胺可使尿量改善，两者均只能短期静脉应用，长期使用可增加病死率。
6.非药物治疗 常使用的技术包括：① 植入式心脏复律除颤器（ICD）；② 心脏再同步化治疗（CRT）；③ 机械循环支持装置。
【预后】 如能解除病因或诱因，急性CRS病情可部分逆转，慢性CRS病情可得到延缓。晚期CRS患者生活质量差、病死率高。多学科联合治诊疗（MDT）可提高CRS的早期诊断率，改进治疗措施，降低其发病率、病死率和经济负担。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，65岁，因“心前区闷痛6 h，加重伴呕吐大汗3 h”入院。患者6 h前自觉心前区闷痛不适，持续5分钟自行缓解，未在意。3 h前再次出现心前区闷痛，程度加重伴大汗、上腹闷痛、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。无发热，无肩背部放射样疼痛，无腹泻、黑便。急诊查体血压90/50 mmHg，心电图示心率36次/分，Ⅲ度房室传导阻滞，急性下后壁、右心室心肌梗死。
2.血常规分析 WBC 6.5×109/L，N 87.2%，Hb 115 g/L，PLT 122×1012/L。急查心肌损伤标志：CK—MB 149 U/L，肌钙蛋白Ⅰ36.5 μg/L，肌红蛋白1 079 μg/L。
3.既往史 糖尿病史10年，平时注射胰岛素，空腹血糖控制在10 mmol/L左右，餐后血糖15 mmol/L左右。1年前查体发现Scr 153 μmol/L，未行特殊处理。否认其他慢性疾病史；否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
4.入院查体 血压80/50 mmHg，神志清，精神差，痛苦貌，皮肤湿冷，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音粗，可闻及细湿性啰音。心率36次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，无明显压痛、反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
5.入院辅助检查 Scr 170 μmol/L，BUN 10.7 mmol/L，GLU 10.4 mmol/L，钾4.2 mmol/L，CK 1 200 U/L，LDH 379 U/L，ALT 104 U/L，AST 122 U/L。
6.入院治疗 立即口服阿司匹林肠溶片300 mg，替格瑞洛180 mg，补液扩容，同时通过绿色通道行急诊PCI开放闭塞的右冠状动脉，置入主动脉内球囊反搏（IABP）改善心肌灌注。冠状动脉造影结果如下：前降支近中段可见50% ～ 70%弥漫性狭窄，左旋支纤细，正常，右冠自近端发出后完全闭塞，立即送入6F右冠导引导管至右冠口，Runthrogh导丝通过后发现血栓负荷较重，抽吸导管抽吸后2.5 mm×15 mm球囊扩张，置入3.5 mm×29 mm药物支架一枚，恢复三级血流，期间出现短阵室速等心律失常。术后恢复窦性心律，心率66次/分，律齐，血压90/60 mmHg。
7.治疗后检查 次日心脏彩超显示下后壁室壁运动减弱。入院16 h内输液2 100 mL，持续10 h无尿，双下肢轻度水肿。复查Scr 360 μmol/L，BUN 16.7 mmol/L，钾6.5 mmol/L，GLU 10.4 mmol/L。遂行连续性肾脏替代治疗，模式为CVVHDF，根据血压及中心静脉压调整超滤率，持续24 h。应用IABP 48 h后停用，血压平稳于90 ～ 110/60 ～ 70 mmHg，尿量恢复至50 ～ 100 mL/h，复查肌钙蛋白Ⅰ5.25 μg/L，CK—MB 45 U/L，肌红蛋白659 μg/L。CK 150 U/L，LDH 178 U/L，ALT 50 U/L，AST 71 U/L，Scr 205 μmol/L，BUN 9.7 mmol/L，钾4.2 mmol/L。继续抗凝、抗血小板、调脂、降糖、营养心肌、稳定电解质，继续治疗20天后出院。
8.随访 一个月后随访，患者一般情况好，体力活动无不适，尿量正常。查体：血压120/70 mmHg，双肺呼吸音清。心率66次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，双下肢无水肿。复查：WBC 4.5×109/L，N 65.0%，Hb 119 g/L，PLT 135×1012/L。心肌损伤标志物均在正常范围，Scr 195 μmol/L，BUN 10.2 mmol/L，钾3.7 mmol/L。
【病例分析】
问题1：该病例是否可诊断心肾综合征？是哪一类型？诊断依据是什么？
该病例为心肾综合征1型，诊断依据：
（1）老年男性，急性起病，有糖尿病史。
（2）临床表现主要为胸痛、休克、心律失常。症状体征、实验室检查、心电图、冠脉造影支持诊断：急性心肌梗死，并发心源性休克、心律失常、心力衰竭。
（3）有慢性肾病病史，CKD3期。入院24 h Scr较基线值升高＞26.5 μmol/L，尿量＜0.5 mL/（kg·h），持续＞6 h，符合AKI诊断，该病例为慢性肾功能不全急性加重。
问题2：该病例肾功能恶化可能的原因是什么？
（1）心源性休克时心排血量明显下降导致肾灌注不足，肾小球滤过率减少，肾脏本身缺血缺氧造成肾小管细胞坏死或凋亡。休克常导致肾前性少尿。
（2）冠脉介入治疗使用对比剂可引起对比剂肾病，导致急性肾损伤。
问题3：如何减少肾功能恶化的发生？
（1）心源性休克时积极补液扩容，增加肾灌注；根据病情积极采用主动脉球囊反搏纠正血流动力学异常，尽快恢复肾脏供血。
（2）冠脉介入治疗时使用等渗或低渗对比剂，使用可以进行诊断的最小对比剂剂量，充分水化，避免肾毒性药物，术后应用血液净化治疗清除对比剂。
问题4：简述该患者的治疗原则。
（1）维持血流动力学稳定。早期积极补液扩容抗休克，根据病情采用血管活性药物及主动脉内球囊反搏术增加心排血量，改善心肌及肾脏血供。
（2）积极采用PCI开放闭塞冠脉，挽救濒死心肌细胞。后续应用抗凝、抗血小板、调脂等治疗，减少血管再狭窄的发生。
（3）避免过度利尿和应用对比剂造成的AKI。
（4）应用血液净化技术清除体内水负荷，清除毒素及残留对比剂，纠正电解质紊乱。
（5）控制血糖。
（6）急性心肌梗死后的治疗。
（7）慢性肾病一体化治疗。
（景颖 梅长林）