IgG4相关肾病
【概述】 IgG4相关疾病（IgG4—RD）是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性系统性、炎症—纤维化性、自身免疫性疾病。确诊患者平均年龄60岁，男女比例8：3，其中多数患者有过敏史。主要临床表现为血清IgG4水平升高，受累器官弥漫肿大，病理可见弥漫性IgG4阳性淋巴浆细胞浸润、阻塞性静脉炎及特征性席纹状纤维化。患者对免疫抑制治疗，尤其是糖皮质激素治疗反应良好。
IgG4—RD可以单个器官受累起病，亦可同时或先后累及全身多个器官，涉及几乎每个器官系统，以胰腺、泪腺及涎腺、肾脏、淋巴结、主动脉和腹膜后间隙最多见。我国报道的肾脏受累率在7.9% ～ 24.6%，称为IgG4相关肾病（IgG4—RKD），主要累及肾小管和间质，表现为小管间质性肾炎（IgG4—TIN）。少部分患者可出现肾小球受累，可单独出现，也可与IgG4—TIN并存。通常表现为膜性肾病（IgG4—MN）以及微小病变性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病等。肾血管受累可出现肾脏浆细胞动脉炎。肾外组织受累时，可出现输尿管炎性假瘤或腹膜后纤维化并导致肾积水，也可在肾盂形成炎性肿块。
【发病机制】 目前尚缺乏专门针对IgG4—RKD发病机制的研究，因其作为IgG4—RD的肾脏表现，故IgG4—RD的发病机制研究对其具有一定意义。
1.体液免疫 目前认为IgG4本身可能不是启动IgG4—RD的关键致病分子。许多患者的血清IgG4水平高，体液免疫经常被认为是IgG4—RD病理生理的主要贡献者。遗传学研究表明，多个HLA和非—HLA单倍型/基因型与IgG4—RD易感性相关，或者与疾病在激素治疗后复发有关。部分患者中可检测到ANA和多种自身抗体，包括抗乳铁蛋白和碳酸酐酶Ⅱ抗体。因此，IgG4可能是炎症过程的抑制因子而不是诱导因子。
2.细胞免疫 CD4+T细胞是IgG4—RD病变中最丰富的细胞，Th2和Treg细胞是其发生发展、组织损伤的关键，IL—4、IL—10及TGF—β1是疾病重要的标志物，目前认为IL—4和IL—10是驱动IgG抗体向IgG4亚类转换的细胞因子，而Treg细胞及巨噬细胞产生的TGF—β可能参与纤维化的病理改变。
【临床特点】
1.临床表现 IgG4—RKD患者泌尿系统表现缺乏特异性，多以水肿、夜尿增多、尿中泡沫增多等非特异性主诉就诊，或仅表现为尿常规异常、肌酐升高或影像学异常；部分患者由于发现不及时延误诊治，初次就诊即表现为肾功能不全甚至肾衰竭。IgG4—RKD患者除肾脏受累外，多伴有胰腺、泪腺、涎腺、淋巴结等其他脏器损伤的表现。
腹膜后纤维化（RPF）是一种慢性炎症性纤维化疾病，往往包裹输尿管和邻近结构，导致肾积水继发肾损害。目前认为2/3的RPF是由IgG4—RD所致，其他病因包括感染、放疗、药物、恶性肿瘤、创伤等。背部、腹部或协腹部疼痛是常见症状，IgG4—RPF患者在诊断时多有肾盂积水和血肌酐升高。合并其他IgG4—RD的腹膜外表现也有助于诊断。
2.实验室检查 几乎IgG4—RKD病例均发现IgG和IgG4的血清水平升高，ESR明显升高，通常不伴IgM、IgA和CRP升高。部分患者血嗜酸性粒细胞及IgE的升高。少数患者ANA和RF低滴度阳性，但抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、ENA、ANCA、冷球蛋白、M蛋白等均为阴性。IgG4—RD患者低补体血症发生率较低（17%），但累及肾脏者低补体血症发生率可高达50%。患者C3和C4水平均明显降低。
单纯IgG4—TIN患者多表现为轻至中度蛋白尿（＜2 g/24 h），偶有白细胞。尿β2微球蛋白、NAG等小管损伤指标亦升高。如尿蛋白过高，则需考虑肾小球受累可能。合并TIN或单发的MN患者中，大部分患者可出现肾病范围蛋白尿，甚至达10 ～ 20 g/d及低白蛋白血症。
IgG4—RKD患者肾功能受损的严重程度与TIN的严重程度呈正相关。合并肾后性梗阻的患者，即使肾脏实质无明确病灶，初次就诊亦可以急性肾损伤或慢性肾功能不全为突出表现。
3.影像学表现 影像学对于IgG4相关器官受累，如胰腺、胆囊、肾脏、呼吸道等，均具有重要的诊断价值。IgG4—TIN患者常伴有影像学异常，影像学甚至是部分患者的唯一异常表现。
超声对于IgG4—RKD无特征性提示，部分患者可见肾脏体积增大、弥漫病变、肾盂增宽等。
增强CT下经典的肾脏受损表现为双侧肾脏弥漫增大，合并有单个或多个低密度损伤灶。低密度损伤部位多集中于肾皮质区域，可分为4种典型表现：直径＜1 cm的结节；边界清晰或模糊的圆形病灶；楔形病灶；弥漫性、补丁状病灶。部分患者伴肾盂增厚。对于肾功能不全患者需仔细评估造影剂肾病的风险。
MRI对于IgG4—RD亦有较高的诊断价值，经典的MRI表现为双侧肾实质多发的T2相低信号、DWI高信号病变，动态增强则主要表现为动脉期低信号改变。其中DWI对于病变具有最高的敏感性。如行PET/CT检查，部分患者可出现SUV值升高，这对于器官受累的早期诊断及疾病复发的监测有一定价值。
影像学异常需除外肾梗死、肾盂肾炎、恶性肿瘤、淋巴瘤等疾病的可能。
【病理特点】
1.IgG4相关性肾小管间质肾炎 IgG4 RD最常见的肾脏表现是肾小管间质性肾炎。光镜下可见间质的细胞浸润，主要由浆细胞和淋巴细胞组成，可为弥漫性或多灶性。嗜酸性粒细胞常见。在部分病例中观察到致密的细胞浸润和轻微的纤维化，间质纤维化的患者通常表现为特征性的席纹状纤维化，其特征是纤维化呈漩涡状，类似于从中心放射出梭形细胞的车轮轮辐。闭塞性静脉炎是IgG—RD的一个重要病理特征，但在IgG4相关性TIN中很少见到，可能是因为肾穿刺活检标本的体积较小。常见轻度单核肾小管炎。
IgG4—TIN组织免疫荧光80%可见肾脏受损区域肾小管基底膜附近存在免疫复合物沉积，呈局灶性或弥漫性沉积，IgG呈恒定阳性颗粒状染色，C3常阳性，约15%见C1q染色阳性，少见IgM。免疫复合物对IgG、κ和λ轻链无单克隆限制。受IgG4相关性TIN影响的肾组织的免疫染色通常显示出超过10个IgG4+浆细胞/HPF，并且与健康组织相比，IgG4+/IgG+浆细胞比值增加（＞40%）。大量IgG4+浆细胞浸润并非IgG4—TIN所特有，也可见于肉芽肿性血管炎、坏死性肾小球肾炎、狼疮性肾炎、特发性间质性肾炎甚至糖尿病肾病患者。
IgG4相关TIN电镜可见与免疫荧光一致的局灶无定型电子致密物沉积，主要分布于间质炎性细胞浸润部位。在合并TIN的IgG4相关肾小球损伤患者中，电镜下肾小管基底膜及间质、肾小球系膜区及肾小囊壁可观察到颗粒状电子致密物沉积。
2.肾小球病变 MN是IgG4—RKD中最常见的肾小球病变，伴或不伴TIN，在IgG4相关的TIN患者中有7% ～ 10%出现MN。IgG4相关MN患者的肾脏病理中，与原发性MN相似，免疫荧光可见免疫复合物沿肾小球基底膜沉积，以IgG4为主，少量IgG1和IgG3沉积，可见轻链κ、轻链λ、C3、C4阳性；PLA2R染色多呈阴性，且可合并TIN典型表现（如小管上皮损伤、间质纤维化等）。电镜见上皮下电子致密物散在沉积和足突融合，部分也有系膜区和内皮下的沉积。
其他肾小球疾病（过敏性紫癜性肾炎、IgA肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎）与IgG4相关性TIN或IgG4—RD同时报道，但它们与IgG4—RD的真正关系尚待阐明。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断标准 2011年Umehara和Okazaki共同建立了IgG4—RD的诊断标准：① 器官受累或损伤；② 血清IgG4浓度＞1.35 g/L；③ 组织病理提示大量淋巴细胞和浆细胞浸润并有纤维化表现，IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比值＞40%，且IgG4+浆细胞＞10/HP。
满足以上3条标准可明确诊断IgG4—RD，满足①和③很可能诊断为IgG4—RD，而仅满足①和②则可能诊断为IgG4—RD，3条均不满足则不考虑诊断。该诊断标准目前在临床上得到了广泛应用，但IgG4—RD的诊断需要除外恶性肿瘤（包括骨髓瘤等）、血管炎、Castleman病、干燥综合征等临床表现类似的疾病；若符合器官特异性IgG4相关性疾病分类标准，即使不满足综合分类标准亦可诊断。
目前国际上尚未对IgG4—RKD的诊断标准达成共识。基于IgG4—RD的共同特征及肾脏受累的特异性表现，Raissian等2011年提出IgG4相关TIN的诊断标准（Mayo标准）（表4—8）；Kawano等同年提出了一套更加细化、复杂的IgG4—RKD诊断标准（日本标准）（表4—9）。两套诊断标准均需要血清学、组织病理学、影像学结果的支持，且存在较多缺陷：① 上述IgG4—RKD诊断标准均以IgG4—TIN为病理诊断样本，对IgG4相关肾小球损伤关注不够；② 血IgG4＞1.35 g/L作为诊断界值特异性不佳，而提升IgG4界值可能导致敏感性降低；③ 上述诊断标准仍需排除多种临床表现相似的特殊疾病，如Wegener肉芽肿、Churg—Strauss综合征、髓外浆细胞瘤、淋巴瘤等。
表4—8 Raissian等IgG4相关TIN诊断标准（2011）
(https://www.daowen.com)
（续表）
注：诊断IgG4—TIN需要满足组织病理学中浆细胞广泛浸润的小管间质性肾炎，以及影像学、血清学或其他组织器官受累中至少1条标准；HPF：高倍视野；A：主要诊断标准；B：支持诊断标准。
表4—9 Kawano等提出的IgG4—RKD诊断标准
注：临床表现和组织病理学应除外以下疾病：Wegner肉芽肿、Churg—Strauss综合征、髓外浆细胞瘤；影像学应除外以下疾病：恶性淋巴瘤、泌尿系恶性肿瘤、肾梗死和肾盂肾炎；罕见情况下Wegener肉芽肿、结节病和恶性肿瘤转移灶也可能有类似影像学表现。
2.鉴别诊断 一些自身免疫性疾病、感染和肿瘤可能诱发TIN，Wegener肉芽肿、Churg—Strauss综合征、冷球蛋白血症等具有IgG4浆细胞增多的特征，部分糖尿病肾病、狼疮性肾炎和特发性TIN患者肾实质存在IgG4+浆细胞浸润，必须根据患者临床表现、影像学、组织学检查，结合血清IgG4和肾组织IgG4免疫荧光检测排除。
IgG4也是特发性MN中主要的免疫球蛋白，需与IgG4—MN相鉴别。
【治疗】 糖皮质激素是一线治疗用药，与IgG4—RD类似，IgG4—RKD对免疫抑制治疗反应敏感。诱导缓解阶段常以泼尼松/泼尼松龙0.6 ～ 1.0 mg/（kg·d）（最小剂量为20 mg/d）起始治疗，治疗2 ～ 4周后根据临床治疗反应每1 ～ 2周减量5 ～ 10 mg至20 mg/d，后根据患者临床表现、血IgG4水平以及影像学表现决定之后减量速度，每2周减5 mg，甚至2 ～ 3个月减5 mg；另一种方案为40 mg/d治疗4周后每周减量5 mg。诱导缓解阶段糖皮质激素减量不宜过快，推荐延长维持时间，保证总疗程3年以上。
单独应用B细胞清除疗法作为IgG4—RD的初始治疗疗效不劣于糖皮质激素。对于激素治疗后反复复发的IgG4—TIN患者，使用利妥昔单抗可快速改善临床症状及影像学表现、降低血总IgG及IgG4水平。
对于糖皮质激素难治或复发的患者，以及难以耐受糖皮质激素不良反应的患者，可加用免疫抑制剂。常用的免疫抑制剂为环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、MTX和环孢素等。与单独应用糖皮质激素相比，环磷酰胺（50 ～ 100 mg/d维持3个月，后减至50 mg/d或隔日使用）联合糖皮质激素治疗可能降低IgG4—RD的复发率、延长疾病复发时间，同时获得更高的完全缓解率；而对于受累器官超过6个的IgG4—RD患者，联合糖皮质激素及环磷酰胺作为初始治疗可能会有更大临床获益。
【预后】 通常IgG4—RD进展较为缓慢，预后优于其他炎性疾病和IgG4阴性的TIN，早期（在发病后2年内）治疗更有助于保护器官功能，减少纤维化。这些患者在接受全身性糖皮质激素治疗后通常恢复良好，激素减量或停药后复发率20% ～ 30%，再度激素治疗仍然有效，进展至终末期肾脏病者少见。部分患者由于未及时诊断及治疗，就诊即表现为肾功能不全甚至肾衰竭，则预后差。
典型病例及分析
【病例介绍】 患者，男性，70岁，因“肾功能不全2年余”入院。患者2017年8月因头晕、血压升高就诊当地医院时查肌酐300+μmol/L，进一步检查提示双肾积水，腹膜后纤维化伴双侧输尿管狭窄，遂于外院行输尿管支架置入3个月，积水引流后肌酐下降至185 ～ 200 μmol/L。2018年3月27日于外院行双侧输尿管松解置入腹腔术。2018年4月19日转入风湿免疫科，当时查尿常规蛋白（±），Hb 106 g/L，血肌酐278 μmol/L，ESR 62 mm/h，铁蛋白560 ng/mL，血IgG 2 340 mg/dL，IgG4 11.3 g/L，ANA1：80+，可溶性核蛋白抗体（+），RNP（±），T—SPOT（—），颈部+腮腺+颌下腺超声：双侧颌下腺、腮腺、甲状腺回声增粗，PET/CT平扫：双侧颌下腺略毛糙，后腹膜稍增厚，FDP代谢轻度增高。
【病例分析】
问题1：请简要归纳该病例的病史特点。
（1）老年男性。
（2）以肾功能不全起病，伴有双肾积水，腹膜后纤维化伴双侧输尿管狭窄等表现。
（3）尿常规检查未见明显异常。
（4）辅助检查中血IgG和IgG4均升高，唾液腺受累。
问题2：该患者可能的诊断是什么？
IgG4相关肾病，腹膜后纤维化。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）解除肾后梗阻。
（2）激素治疗，必要时激素联合免疫抑制剂治疗。
（3）动态监测肾功能、血IgG和IgG4水平变化。
（王伟铭）