第三节 法布里病
【概述】 法布里病（Fabry病），又称“Anderson—Fabry病”（AFD），是罕见的X连锁遗传的溶酶体贮积病。国外报道成人发病率为1/476 000 ～ 1/117 000，新生儿发病率在1/1 500 ～ 1/3 100，证实成人中存在低估率。约50%患者35岁前出现肾脏表现，发病率随年龄增长显著升高。相当一部分患者最终会发生终末期肾病（ESRD），国内报道ESRD透析患者中Fabry病患病率为0.12%。
【发病机制】 因位于X染色体长臂（Xq22区域）的GLA基因突变，编码的α半乳糖苷酶A（α—Gal A，一种溶酶体水解酶）出现活性缺乏，无法水解分裂三己糖酰基鞘脂醇（Gb3）和球形三脂酰基鞘鞍醇（lyso—Gb3）为主的鞘糖脂，导致底物各器官、组织等处大量贮积，导致脏器病变和临床症状。
【临床特点】
1.起病特点 临床常为全身多系统受累，按临床表现分为经典型（酶活性缺乏，多系统受累，发病早）及迟发型（酶活性部分下降，多限于心脏或肾脏受累，发病迟）。其中，特征性临床表现多早发于幼年时期：如皮肤的血管角质瘤（小而凸起的紫红色斑点，多见于腹股沟、臀部和脐周），眼部的角膜涡状混浊、神经系统的慢性肢端“烧灼样”疼痛、排汗异常（少汗/多汗）、面部畸形（眶周改变多见）。
2.常见并发症 非特异性的临床症状多见于高血压、心脏受累（不明原因的左心室肥厚/心房扩大、心脏瓣膜病变、心律失常和传导异常）、肾脏受累（蛋白尿、肾病综合征甚至慢性肾功能衰竭）、神经系统病变（高频听力减退，卒中）、肺部受累（通气/换气功能障碍）、胃肠道表现（常见中下腹腹痛反复发作、阵发性腹泻和便秘）等。进展到后期，出现严重脏器损害如ESRD或心脑血管并发症。
【实验室检查】
1.α—Gal A酶活性检测 一般采集外周血粒细胞（或血浆标本）进行α—Gal A活性检测。而干纸片检测法因寄送便利及操作简易仅用于初筛，阳性者需再复测粒细胞。该检测对男性半合子患者敏感性高，但女性杂合子检出率不足50%。
2.基因检测 通过采集血、毛发或其他组织，检出GLA基因，检出率90%左右，是诊断的金标准。无病理检查、酶活性在正常范围的女性杂合子患者均需基因检测。
3.Gb3、LysoGb3检测 采集血浆、血清或尿液标本，通过串联质谱进行检测，用于筛查、诊断及疗效检测。有研究显示LysoGb3在女性患者中诊断敏感性较酶活性更高。
【病理特点】 有助于诊断，可获取肾脏、皮肤、心肌或神经组织。
1.光镜特点 光镜下可见相应的组织细胞空泡改变。
2.免疫荧光 40%肾组织有IgA沉积，合并C3和（或）IgM、IgG沉积，与原发性IgA肾病沉积方式相同。
3.电镜特点 相应组织细胞（如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经束衣细胞以及皮肤的汗腺等）胞质内充满嗜锇“髓样小体”，为特征性病理表现。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 根据阳性家族史、典型临床表现、α—Gal A酶活性异常降低或Gb3/lyso—Gb3升高、病理电镜下发现特征性髓样小体（斑马小体）即可诊断，GLA基因检出突变可明确诊断。GLA基因已有各人种900多种突变报道。
2.鉴别诊断
（1）肾脏受累：出现蛋白尿和肾功能不全需排除继发性因素（自身免疫病、感染、药物及毒物等）。与其他遗传性肾脏病如Alport综合征鉴别，基因检测及肾脏穿刺病理有助于鉴别。
（2）心脏受累：需与其他病因导致的肥厚性心肌病、淀粉样变、心律失常、心功能不全鉴别，免疫固定电泳、心肌活检、相关酶学及GLA基因检测有助于鉴别。
（3）周围神经性疼痛：幼年类风湿关节炎、雷诺综合征和其他病因导致的感觉神经病等鉴别，关节X线检查，免疫指标检查有助于除外其他疾病。
（4）肺部受累：排除其他导致慢性咳嗽、呼吸困难等症状的疾病，尤其支气管哮喘、慢性阻塞性肺气肿等气流受限性肺疾病，支气管舒张/继发试验、肺功能检查、过敏原检测，胸部CT有助于鉴别。
（5）消化道症状：需与消化不良、肠易激综合征等疾病鉴别，胃肠镜检查有助于除外相关疾病。
【治疗】 包括特异性治疗和非特异性治疗，涉及多专业的医师定期随访。有阳性家族史的孕妇宜开展产前分子遗传学检查，将有助于早期诊断和治疗。2021年版中国法布雷病专家协作组在共识中指出不同治疗的临床使用指征。
1.非特异性治疗 如镇痛、预防卒中、心脏介入治疗（包括起搏器）、透析、肾脏移植等对症干预，主要针对各脏器受累情况给予相应的处理，所有非特异性治疗均来自临床经验，而非随机对照研究。治疗药物包括卡马西平、H2受体阻断剂，血管紧张素受体阻断剂（ARB）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。对症治疗可以延长患者生命，但不能根治酶活性缺乏及解除底物蓄积。
2.特异性治疗
（1）酶替代治疗（ERT）：通过人工重组酶清除主要贮积部位的Gb3，可减少主要临床事件发生风险，改善生活质量。但ERT存在输注反应以及产生抗体的风险，因其价格昂贵导致临床应用受限。重组酶有两种剂型：α—半乳糖苷酶A，采用基因重组的方法从人类成纤维细胞系制备获得，用法为0.2 mg/（kg·2周），静脉滴注40分钟；β—半乳糖苷酶A，提取自中国仓鼠卵巢细胞系，用法为1 mg/（kg·2周），静脉滴注2 ～ 4 h。2019年12月18日，中国首个法布里病特异性治疗药物阿加糖酶β（法布赞®）正式获批，适用于被确诊为Fabry病的成人、8岁及以上儿童和青少年患者的长期酶替代疗法，从而解决中国法布里病患者无药可医的问题。
（2）酶增强治疗/化学伴侣治疗（CCT）：与突变酶蛋白结合的小分子，稳定蛋白构象或协助蛋白的正确折叠，成熟和运输到其功能位置（如溶酶体），清除沉积的底物。酶增强时潜在替代治疗，但只对部分错义有效，有局限性。该药物目前在中国正在审批中。
（3）其他的治疗方案：例如底物减少治疗（SRT）抑制球形三脂酰基鞘氨醇（GL3）合成，保证底物堆积的程度不足以致病。或通过腺病毒等载体介导基因治疗等。
【预后】 酶替代治疗能在早期改善心脏功能和稳定肾功能，减轻疼痛，改善生活质量。未接受治疗的男性患者常在中青年死于严重脏器损害如ESRD或心脑血管并发症，男性半合子平均生存期较对照人群短20年，女性杂合子平均生存期则缩短约10年。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，21岁，学生。因“间断发热、血压高伴肢端疼痛7年余”入住我科。既往出现无明显诱因下出现低热，可自行消退，伴四肢远端指（趾）间关节发作性发白、变凉和疼痛，无咳嗽咳痰及咽痛等不适，外院考虑“上感”，予“青霉素、氟美松”静滴过程中出现一过性抽搐，伴头部剧烈撕裂样疼痛、全身发麻，持续约3分钟，无意识丧失及视物模糊，当时血压190/100 mmHg，予“速效降压药物（具体不详）”口服后血压降至正常。其后每天早晨约5点左右出现间歇性发热，伴肢端疼痛及血压发作性升高，疼痛每次持续约20分钟至数小时不等，可自行缓解。2003年8月就诊内科查肾功能、三大常规、血生化免疫、内分泌性高血压相关检查均未见明显异常。随后因发作性血压控制欠佳，先后在全国各地多家医院就诊，肾上腺CT、颈动脉、腹主动脉CTA、肾动脉造影及全身PET等检查未见异常，未行药物治疗。期间，血肌酐逐渐升高，2007年外院肾脏B超示右肾缩小；肾血流图提示GFR 50.7 ～ 64.7 mL/min，Scr 129 ～ 143 μmol/L，予阿替洛尔+多沙唑嗪控制血压中。
2.既往史 否认慢性疾病、传染病史、外伤、手术史、输血、有毒有害物质接触史。患者母亲及三姨、四姨（母亲的姐妹）均有四肢肢端疼痛发作史，且母亲有泡沫尿（图5—9）。
3.体格检查 血压150/80 mmHg，体温37.3℃，心率86次/分，SpO298%，呼吸频率18次/分。双足及手部皮肤、腹部可见散在的暗红色皮疹，压之不褪色。余查体阴性。
图5—9 法布里病患者家系图（由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
4.辅助化验及检查
（1）血常规：WBC 4.5×109/L，RBC 3.25×1012/L↓，Hb 103 g/L↓，PLT 189×109/L。
（2）尿常规：pH5.0，尿蛋白（—），RBC 6 ～ 10/HP。
（3）24 h尿蛋白：120 mg。
（4）TP 59 g/L↓，Alb 39 g/L，BUN 15.7 mmol/L↑，Scr 238 μmol/L↑，尿酸 434 μmol/L↑，C3 69 mg/dL↓，C4 23 mg/d。
（5）肝功能、血糖、血脂、PTH、25—羟维生素D3、ESR、CRP、免疫球蛋白均正常值范围。
（6）ANA、ENA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳（—）。
（7）病毒指标：HBV（—），HCV（—），HIV（—），RPR及TPPA（—）。
（8）泌尿系B超：右肾大小约87 mm×39 mm，肾盂分离未见；左肾大小约114 mm×40 mm，肾盂分离未见；双肾弥漫性病变，右肾偏小。(https://www.daowen.com)
（9）腹部B超检查示双肾弥漫性病变。
（10）眼科检查：结膜下方血管扩张，角膜基质浅层轮辐状浑浊，晶体后皮质楔形浑浊，眼底小静脉扭曲、静脉瘀血。
（11）肺功能检查：轻度限制性肺通气功能障碍，弥散功能正常。
（12）超声心动图、心电图、头颅MRI：未见明显异常。
（13）外周血白细胞半乳糖苷酶A（α—GalA）活性：3.7 nmol/h/mg/pr（正常值＞37 nmol/h/mg/pr）。
（14）GLA基因检测结果：见图5—10。
图5—10 Fabry病患者（A）和正常人（B）测序图。该患者GLA基因测序结果示1 078位点GTG缺失（由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
（15）肾脏穿刺活组织病理检查
● 光镜（图5—11A）：肾活检组织1条，皮质与髓质，肾小球9 ～ 10个。6 ～ 7个小球球性硬化（66.7% ～ 70%），余肾小球弥漫足细胞肿胀、泡沫样改变，0—1个肾小球节段硬化，1个肾小球包氏囊纤维化。肾小管间质病变重度，肾间质重度灶性纤维增生，重度灶性炎细胞浸润（以单个核细胞为主），部分肾小管上皮细胞亦呈泡沫样改变，肾小管重度灶性萎缩，余肾小管轻度代偿性扩张，部分肾小管腔内可见蛋白管型。部分小叶间动脉管壁增厚，管腔变窄，部分末梢小叶间动脉透明变性。
免疫荧光：无。
石蜡免疫检测：IgA、IgG、C1q均阴性。
Ⅳ型胶原α5链：阳性，连续（肾小球基膜、包氏囊、远端肾小管基膜）。
● 电镜（图5—11B）：肾脏各种细胞（肾小球足细胞、系膜细胞、肾小管上皮细等）胞质内均可见大量髓样小体。
图5—11 法布里病患者病理图。A.光镜：足细胞泡沫样改变（PAS 400）；B.电镜：足细胞胞质内大量髓样小体（由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）患者为青年男性。
（2）14岁起出现间断发热、血压高伴肢端疼痛，期间进行性肾功能减退。患者母亲有泡沫尿，并与两位阿姨均有肢端疼痛史。
（3）查体：BP150/80 mmHg，BMI 17，双足及手部皮肤、腹部可见散在的暗红色皮疹，压之不褪色。心肺均（—），双下肢无明显水肿。
（4）实验室及影像学检查：Scr 238 μmol/L↑［EPI—GFR 33.0 mL/（min·1.73 m2）］，Hb 103 g/L↓，CO2CP 17.0 mmol/L↓，24 h尿蛋白120 mg/24 h，α—GalA活性3.7 nmol/h/mg/pr，基因检测1078Del GTG；腹部B超示双肾弥漫性病变；眼科检查示角膜基质浅层轮辐状浑浊，晶体后皮质楔形浑浊；肺功能检查示轻度限制性肺通气功能障碍。
（5）肾脏病理：光镜：足细胞泡沫样改变；电镜：足细胞胞质内大量特征性髓样小体，符合法布里病电镜表现。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：法布里病，CKD 3期。
（2）诊断依据
● 青年男性，自幼慢性肢端疼痛，逐渐加重，伴发作性高血压，有肢端疼痛家族史。
● 期间肾功能进行性减退，病程大于3个月，根据EPI—GFR在30 ～ 60 mL/（min·1.73 m2），考虑CKD 3期。无肾小球性蛋白尿及血尿，自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
● 肾外表现示手足部血管角质瘤、角膜基质浅层轮辐状浑浊。肺功能显示轻度限制性通气功能障碍。
● GLA基因检出缺失突变，α—GalA活性极低。
● 肾活检病理提示法布里病，电镜见大量特征性髓样小体。
（3）鉴别诊断：不同脏器受累需要与相应的疾病进行鉴别。
● 疼痛：与其他常见儿童期疼痛病因鉴别。儿童生长痛，其特征为下肢为主、肌肉痛、夜间发作，热敷能缓解，随年龄减轻至消失；幼年类风湿关节炎多有ESR、CRP及类风湿因子异常升高，全身/关节炎症症状持续6周以上，伴关节畸形。
● 高血压：与其他继发性高血压相鉴别。内分泌疾病如嗜铬细胞瘤（血儿茶酚胺升高及肾上腺CT异常）、原发性醛固酮增多症（血浆醛固酮、肾素活性升高）等均可导致高血压。血管因素如肾动脉狭窄（肾动脉造影）。
● 肾功能减退：除外继发因素，还需与其他导致肾损伤的遗传性肾脏病鉴别。Alport综合征是一由编码Ⅳ型胶原不同α链基因突变导致的遗传性基底膜病，以血尿、蛋白尿、进行性肾功能衰竭伴感音神经性耳聋、眼病变为主要临床表现。基底膜超微结构改变、基因突变检测及皮肤、肾组织Ⅳ型胶原不同α链检测有助于鉴别。
本例患者为青年男性，自幼起病，结合家族史，临床表现、查体及辅助检查排除以上疾病可能，肾脏病理、酶活性检测及基因诊断以确诊。
问题3：简述该患者治疗方案及随访。
如无酶替代及酶增强治疗，仅给予该患者对症治疗。口服卡马西平止痛，厄贝沙坦降血压降尿蛋白。随访如发生ESRD则行肾脏替代治疗。
问题4：移植肾的维持时间有多久？供体提供的酶能否改善受损脏器？
研究认为肾移植能治疗肾衰竭，或许能通过移植肾提供的α—Gal A来纠正代谢缺陷。研究报道法布里病患者和非法布里病患者的5年移植物存活率相近。移植后6个月和8个月进行的移植肾组织检查发现血管内皮中存在髓样小体。移植后14年，肾小管上皮细胞和内皮细胞中存在Gb3沉积。目前无证据表明肾移植能够改善与其他受累器官系统有关的临床表现。
问题5：如何进行遗传咨询及产前筛查？
需要生育的男性患者，生育儿子可避免突变基因的遗传。需要生育的女性患者，需产前诊断，妊娠约11周取胎儿绒毛，或妊娠约18周取羊水，羊水细胞GLA基因检测或ot—Gal A酶活性检测。
（陈楠 欧阳彦）