第四节 多囊肾病
【概述】 多囊肾病是一种单基因遗传性肾病，包括常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）。
ADPKD是一种最常见的单基因遗传性肾病，其特点是双肾多个囊肿形成，随着年龄增长囊肿不断增多增大，最后导致肾功能异常，同时伴有多种肾外表现。ARPKD是一种先天性肝肾纤维囊性病变综合征，是导致儿童肝肾病变及死亡的主要病因之一。主要特点为肾脏囊性增大，先天性肝纤维化。
【流行病学】 ADPKD的发病率为1/1 000 ～ 1/400，发病的高峰年龄在30 ～ 60岁。随着时间进展，囊肿逐渐增大并压迫正常的肾脏组织，约半数患者60岁时进展至终末期肾脏疾病（ESRD），是导致ESRD的第四位病因。
ARPKD是一种罕见的疾病，发病率为1/10 000 ～ 1/40 000。50%患儿在出生后数小时至数天内死于呼吸衰竭或肾衰竭，能度过新生儿期的患儿有50% ～ 80%在15岁前能保持正常肾功能。
【发病机制】 ADPKD主要致病基因是PKD1和PKD2，其中PKD1突变约占85%，PKD2占15%。PKD1基因定位于16号染色体短臂1区3带3亚带（16p13.3），而PKD2定位于4号染色体长臂2区1带至2区3带之间（4q21 ～ 23）。迄今，ADPKD的发病机制尚未完全阐明，主要有以下几种假说：初级纤毛致病、螺旋区—螺旋区相互作用、二次打击及三次打击。
所有典型的ARPKD均为PKHD1基因突变所致。PKHD1定位于6号染色体短臂2区1带1亚带至1区2带之间（p21.1 ～ p12）。
【临床特点】
1.ADPKD临床特点
（1）肾脏表现
● 血尿：肉眼或镜下血尿在ADPKD中常见，其原因包括肾结石、囊内出血、感染及泌尿系肿瘤等，个别年轻患者可能因剧烈运动引起创伤性出血。
● 蛋白尿：约25%患者可出现蛋白尿，通常＜1 g/d，其严重程度与肾脏体积增大、肾功能恶化有关，可作为评价预后的指标。
● 高血压：由于交感神经兴奋、肾素—血管紧张素系统过度活跃引起水钠潴留导致高血压。ADPKD患者高血压患病率较普通人群显著增高。
● 囊肿感染：当患者出现发热、腹痛、ESR增快、CRP升高时，应高度怀疑囊肿感染。
● 慢性疼痛：约60%患者可出现腰背部、腹部疼痛，是最常见的早期症状之一，常因增大的肾脏牵拉肾包膜或肾蒂，压迫邻近器官所致。疼痛突然加剧往往提示囊肿破裂出血、血块或结石引起的尿路梗阻等。
● 肾功能不全：随着囊肿逐渐增大、增多，压迫正常肾组织，引起肾小球滤过率下降，血肌酐逐渐高，最终发展至ESRD。
（2）肾外表现：ADPKD是一种系统性疾病，除肾脏病变外，还可出现肝囊肿、胰腺囊肿、心脏瓣膜异常及颅内动脉瘤等。其中，肝囊肿是最常见的肾外表现，一般较肾囊肿晚10年出现，大多数患者无症状。有颅内动脉瘤家族史者为高危人群，发病率随年龄增长而增加。
2.ARPKD临床特点
（1）新生儿肺发育不全：羊水过少致新生儿肺发育不全。气胸也是一种相对常见的并发症。
（2）肾功能不全：大多数ARPKD患者最终进展为ESRD，但是进入的年龄大不相同，这取决于首次发病的年龄。
（3）高血压：高血压发生率为55% ～ 75%，但随着肾功能减退血压随之下降。目前其发病机制尚不清楚。
（4）其他肾脏并发症：包括肾小管稀释功能受损、尿路感染、肾脏钙化等。
（5）肝胆系统表现：ARPKD常伴有先天性肝纤维化，可引起门静脉高压和脾功能亢进、食管—胃底静脉曲张等相关并发症。此外，由于胆管扩张，胆汁淤积，细菌反复感染可造成持续性胆管炎。
【诊断及鉴别诊断】
1.ADPKD诊断 ADPKD的诊断主要依赖于家族史、临床表现、影像学检查及基因诊断等。
（1）家族史：80% ～ 85%患者有明确的家族史，根据常染色体显性遗传特征，代代发病，男女发病率相等。无家族遗传病史的患者可能是由于自身基因突变所致。
（2）临床诊断标准：主要标准包括：① 影像学检查发现肾脏皮髓质弥漫性散布许多充满液体的囊肿；② 明确的多囊肾病家族史。次要标准包括：① 多囊肝；② 肾衰竭；③ 腹壁疝；④ 心脏瓣膜病；⑤ 胰腺囊肿；⑥ 脑动脉瘤；⑦ 精囊腺囊肿；⑧ 眼睑下垂。如具有两项主要标准及一项次要标准，临床即可确诊。如仅有第一项主要标准，无多囊肾病家族遗传史，则要有三项以上的次要标准，才能确诊。
（3）影像学检查：肾脏超声是首选的检查方法。超声主要表现为双肾体积明显增大，其内可见多个大小不等的无回声区，可突向表面使表面不平、形态失常，严重者肾实质难以显示。ADPKD的超声诊断标准包括：有阳性家族遗传史，① 15 ～ 39岁，双肾囊肿数≥3个；② 40 ～ 59岁，每侧肾囊肿数≥2个；③ ≥60岁时，每侧肾囊肿数≥4个。如果同时伴有其他肾外表现，诊断标准可适当放宽。如无家族遗传史，但每侧肾囊肿＞10个，并排除其他囊肿性疾病时亦可诊断。CT和MRI分辨率高，可检出直径较小（3 ～ 5 mm）的囊肿。当囊肿发生感染或出血时，CT和MRI可提供一定的诊断线索。
（4）基因检测：目前多用于囊肿发生前和产前诊断，以及无明确家族遗传史而与其他囊肿性疾病鉴别困难者。包括基因连锁分析、微卫星DNA检测、直接检测基因突变等，目前主要应用直接检测基因突变。
2.ARPKD诊断
（1）临床表现：诊断标准包括双肾体积增大、先天性肝纤维化等典型的临床表现，隔代家族遗传史，ARPKD患儿父母肾脏超声表现正常。不典型ARPKD有时必须依靠肝活检确诊。
（2）影像学检查：超声检查是最常用的初筛和产前诊断方法。严重病例孕12周就出现羊水减少、膀胱空虚；大部分患者在婴儿期或儿童期出现特征性表现：肾脏体积增大、皮髓质回声增强，肾脏集合系统显示不清，肾脏与周围组织分界模糊；成年患者肾脏超声表现有所改变：肾脏体积可能正常，但可见＜1.5 cm的多发囊肿。皮髓质分界模糊，扩张的集合管壁反射超声而使皮质回声增强。肝脏超声表现为肝脏体积增大，实质回声增强，外周肝内胆管和总胆管扩张，同时可见肝囊肿和门脉高压表现。超声检查不能明确诊断时，可采用CT和MRI检查。
（3）基因检测：检测PKHD1基因突变有助于ARPKD诊断。
3.鉴别诊断 随着ADPKD的年轻化，易误诊为ARPKD，二者的鉴别诊断见表5—4。
表5—4 ARPKD与ADPKD的比较
【治疗】
1.ADPKD治疗 ADPKD目前无特效治疗药物。主要原则为：早期发现、加强教育、定期复查、积极控制并发症，对ESRD患者及时进行肾脏替代治疗。
（1）控制高血压：低盐饮食，无禁忌者首选ACEI或ARB药物，治疗目标与其他高血压患者一致。ADPKD晚期高血压通常较顽固，大部分需联合用药，可选择钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂或中枢性降压药。
（2）感染：膀胱炎和肾盂肾炎应选用敏感抗生素治疗，疗程应达1 ～ 2周。囊肿感染时，除了水溶性抗生素外，临床可联合渗透性较好的抗生素，如复方新诺明、氟喹诺酮类、克林霉素、万古霉素以及甲硝唑等。对于高度怀疑感染的囊肿，有条件下应尽早进行囊肿穿刺抽液及囊液培养，局部使用敏感抗生素。囊肿内感染一般需要1个月以上的疗程。
（3）疼痛：急性发作时除了考虑一般因素外，还应包括囊肿破裂、囊肿感染、肾结石、囊肿出血、憩室炎，治疗上主要是针对危险因素。排除急性事件后可先观察，部分患者为一过性。若疼痛严重或持续存在时可予止痛药。如疼痛严重至影响患者生活时，可考虑手术治疗。
（4）出血：多为囊肿出血所致，呈自限性，卧床休息、止痛、适当饮水防止血凝块阻塞输尿管等保守治疗效果较好。卧床休息不能止血时给予抗纤溶药物（如氨甲环酸等）治疗。对于出血量大、内科治疗无效者，可选择介入治疗或手术治疗，如选择性肾动脉栓塞治疗或单侧肾脏切除术。
（5）动脉瘤筛查：有颅内动脉瘤和蛛网膜下腔出血家族史的ADPKD患者，应进行头颅磁共振血管成像（MRA）检查明确诊断。直径＞10 mm或快速增大、有症状的动脉瘤应采取介入或手术治疗。
（6）抑制囊肿生长的治疗：包括血管加压素V2受体拮抗剂、mTOR抑制剂、络氨酸激酶抑制剂和PPAR—γ激动剂、雷公藤、生长抑素等。血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦，通过特异性下调cAMP，阻断液体分泌及囊肿上皮细胞增殖，可减少肾脏疼痛发生率，延缓肾脏总容量的增大及肾功能恶化。(https://www.daowen.com)
2.ARPKD治疗 ARPKD的治疗以对症处理为主，没有特异性延缓疾病进展的有效措施或药物。
（1）一般治疗：定期监测血压、肝肾功能、电解质、凝血功能、25—羟维生素D3、脂溶性维生素水平等指标，必要时行腹部B超、食管—胃—十二指肠镜或肝胆造影等检查。避免使用肝肾毒性药物，如NSAID、氨基糖苷类、对乙酰氨基酚、乙醇等。
（2）呼吸支持：主要方法是机械通气，临床上极少将单侧或双侧肾脏切除以改善通气。
（3）肾脏替代治疗和肾移植：约50%患者在10年内进入ESRD，可进行肾脏替代治疗或肾移植，能显著提高患者的长期生存率。
（4）高血压管理：ACEIs和ARBs是最常使用的降压药，但通常需要多种药物联合使用。
（5）肝胆并发症的处理：可在内镜下行静脉曲张硬化剂治疗或套扎，当门脉高压严重，胆管炎反复发作时，可考虑行门体静脉分流术或肝移植。
（6）其他并发症的预防：① 熊去氧胆酸能增加胆汁酸、减少胆结石形成；② 建议严重门脉高压和脾功能障碍的患者免疫接种荚膜细菌；③ 有胆管炎高危风险的患者可预防性使用抗生素。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，38岁，因“双肾多发囊肿10年，发热、腰痛半个月”入院就诊。患者10年前体检发现双肾多发囊肿，当地医院诊断为“常染色体显性多囊肾病”，未予特殊治疗。近1年来出现腰部胀痛并多次出现肉眼血尿，可自行缓解。半个月前患者突发右侧腰部剧烈疼痛并肉眼血尿，此后出现发热、腹胀、纳差，尿频尿急症状不明显。体温呈弛张热型，最高39℃，先后给予头孢他啶、左氧氟沙星等抗生素治疗，但发热症状无明显改善，并且右侧腰部疼痛加重。
2.既往史 高血压病史7年，血压最高180/100 mmHg，长期口服氨氯地平5 mg bid治疗，血压控制在140/80 mmHg左右。否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认有毒有害物质接触史；父亲有多囊肾病病史。
3.查体 血压150/100 mmHg，心率100次/分，呼吸频率23次/分，体温38.9℃。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。轻度贫血貌，全身皮肤黏膜无明显黄染，精神可，颈软，颈静脉无怒张，气管居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率100次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部饱满，可触及双侧肿大肾脏，压痛明显，右肾区叩击痛阳性，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（—），双下肢无水肿。双侧足背动脉搏动存在。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 15.07×109/L，N 90%，Hb 76 g/L，PLT 168×1012/L，CRP 180 mg/L。
（2）尿常规：肉眼血尿，尿蛋白（2+）；镜检：RBC满视野，WBC 300/HP。
（3）肾功能：尿素15.51 mmol/L，肌酐343 μmol/L，尿酸375 μmol/L，eGFR 18.5 mL/min，钠142 mmol/L，钾4.5 mmol/L，氯90 mmol/L，二氧化碳24.0 mmol/L，钙2.30 mmol/L，磷1.50 mmol/L。
（4）凝血功能及肝功能均正常。
（5）腹部B超：双侧肾脏体积增大，形态失常，正常肾内结构显示不清，双肾区可见多个大小不等的无回声，右肾部分囊肿出血；肝多发囊肿。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年男性。
（2）双肾多发囊肿10年，腰痛、发热、腹胀，伴有肉眼血尿。
（3）高血压病史7年，有多囊肾病家族史。
（4）查体：腹部饱满，可触及肿大肾脏，右肾区压痛及叩击痛阳性。
（5）辅助检查：WBC 15.07×109/L，N 90%，Hb 76 g/L，CRP 180 mg/L，肌酐343 μmol/L，尿常规：RBC满视野，WBC 300/HP，B超示双肾体积增大，形态失常，双肾区可见多个大小不等的无回声，右肾部分囊肿出血。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：常染色体显性多囊肾病、多囊肾合并囊内出血及感染、慢性肾衰竭（CKD—4期），高血压3级。
（2）诊断依据：患者首发症状是腰痛和血尿，ADPKD急性疼痛或疼痛突然加剧常提示囊肿破裂出血。患者此后出现发热，同时白细胞、中性粒细胞比例、CRP明显升高，表明合并感染。
（3）鉴别诊断：主要围绕腰痛和血尿的病因进行鉴别。
● 泌尿系感染：泌尿道和囊肿感染是多囊肾病患者发热的首要原因，主要表现为膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感染和肾周脓肿。患者已给予抗生素治疗半个月但效果不佳，同时尿频尿急症状不明显，表明膀胱炎、肾盂肾炎可能性较小。
● 肾结石：20%ADPKD患者合并肾结石，其中大多数结石成分是尿酸或草酸钙，患者B超未发现结石，可排除。
● 泌尿系肿瘤：ADPKD如果血尿持续一周以上，或首次发作年龄大于50岁，应排除肿瘤。该患者较年轻，反复就诊无阳性发现，合并肿瘤可能性小。
问题3：请简述下一步治疗措施。
（1）抗感染治疗：联合应用水溶性抗生素和脂溶性抗生素，一般需要2周以上的疗程；必要时应针对感染囊肿行超声引导下囊肿穿刺抽液术并反复冲洗囊腔。
（2）囊肿出血：卧床休息，适当饮水防止血凝块阻塞输尿管；氨甲环酸止血治疗；如出血量大，内科治疗无效，可选择介入或手术治疗。
（3）高血压：氨氯地平5 mg bid降压治疗。
（4）包醛氧淀粉排毒治疗，铁剂、促红细胞生成素纠正贫血。
问题4：ADPKD常见的肾外表现有哪些？
ADPKD的肾外病变可分为囊性和非囊性两种。囊肿可累及肝、胰、脾、卵巢、蛛网膜及松果体器官，其中以肝囊肿发生率最高。非囊性病变包括心脏瓣膜异常、结肠憩室、颅内动脉瘤等。
问题5：简述ADPKD最常见的并发症。
回答：疼痛、出血、高血压、感染。
（郁胜强 汤晓静）