MS免疫病理学机制
MS患者轴索病理与神经功能缺失的关系：早期研究认为，MS的免疫病理学机制为T淋巴细胞介导的中枢神经系统的自身免疫性疾病，病理改变为中枢神经系统白质多发的脱髓鞘，伴以胶质增生。随着病理学和影像学的发展，单纯的脱髓鞘已不能完全解释多发性硬化患者出现的不可逆性的神经功能缺损，目前认为神经轴突变性或损害是多发性硬化的主要病理改变之一，在病程早期已开始发生，而且可能是导致临床上出现进行性神经功能缺失的主要原因。
1.MS早期轴索缺失的相关证据 如下所述。
（1）轴索的代谢障碍：N-乙酰天冬氨酸盐（N-acetyl aspartate，NAA）由线粒体合成，并有赖于完整的线粒体能量代谢，神经及轴索缺失代谢障碍时，NAA水平下降。磁共振波谱（MR spectroscopy，MRS）分析结果显示，MS患者的斑块及看似正常表现脑白质（NAWM）中N-乙酰天冬氨酸盐（Nacetyl aspartate，NAA）水平均有下降，且MS斑块内NAA水平的下降与轴索密度的降低平行，最近的神经病理研究进一步证实了MS斑块中NAA水平的下降与全脑轴索损伤有关，MS患者早期弥散性NAA降低。因此MS病变早期存在轴索病变。
（2）淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）：神经元中的淀粉样前体蛋白在正常组织中不易检测到，当神经元受损横断时在神经元周围聚集，它是衡量轴索损伤的敏感指标。大量的实验结果表明，APP在MS患者活动期病灶及慢性活动性病灶的边缘的轴突中大量堆积，在多发性硬化早期即能检测到。说明MS的轴索损伤在早期就可以发生。
2.脑萎缩相关证据 尸解显示脑和脊髓的萎缩是中枢神经系统不可逆性损害。MS患者中枢神经系统萎缩的早期研究表明，脑萎缩（局限性或全脑）的量化测定所得的数据与疾病的致残程度、智力、记忆障碍、痴呆和神经心理的评分降低均有一定的相关性。而脑干和上段脊髓的萎缩与MS患者EDSS评分有明显的相关性。侧脑室的扩大是一个持续的进程。
MRI研究证实，临床神经功能缺损的程度与小脑、脊髓和脑组织萎缩之间存在相关性，多发性硬化的病变常常累及脑室周围的白质，并造成侧脑室进行性的扩大。在功能障碍较重且轴突丧失明显的慢性多发性硬化患者的脊髓中，平均颈髓横截面积减少了25%，提示轴突丧失导致了脊髓的萎缩。进行性的脑萎缩同样出现在病程较短的缓解，复发型MS（RRMS）中。在两年的观察中，轻至中度神经功能障碍的RRMS患者脑萎缩每年都在加剧，但其中一些病例并无临床表现。此外，在一些慢性病灶中神经胶质原纤维酸性蛋白的显著上调，提示其他一些因素如代偿性星形胶质细胞增生参与影响组织的容积，星形胶质细胞增生理论上可导致脑组织萎缩。所以，多发性硬化患者的脑组织萎缩也可能是多种因素相互作用的结果。
3.轴索丧失导致不可逆神经功能缺失 如下所述。
（1）急性MS及短病程的MS富含横断的轴索，意味着病变发作时即有轴索丧失存在。(https://www.daowen.com)
（2）MRI研究发现，临床静止的炎性损害，在缓解期其轴索横断性损害仍在继续。
（3）轴索丧失是MS不可逆神经功能缺失及缓解复发型向继发进展型转变的原因。
4.炎性脱髓鞘疾病轴索损害的其他分子机制 如下所述。
（1）毒性因子的作用：随着炎症的发展，血脑屏障（BBB）破坏的加重导致炎性水肿，细胞外压力增加，造成轴索损伤，不仅如此，在复杂的炎性病灶中，造成轴索损伤的细胞毒性因子很多，如谷氨酸盐和一氧化氮（NO），前者可直接作用于少突胶质细胞的α氨-甲基-异噁唑-丙酸受体（AMPA），引起兴奋毒性轴索损伤，后者可引起线粒体功能障碍，导致离子动态的平衡性破坏，引起Ca2+介导的轴索细胞骨架变性。
（2）巨噬细胞/小胶质细胞引起轴索损害：研究表明血脑屏障恢复后，由非中枢神经系统抗原诱发的迟发性超敏反应，仍会引起中枢神经系统进行性的轴索损害，激活的巨噬细胞和小胶质细胞聚集到病变部位，释放大量金属蛋白酶、细胞因子或纤溶酶原激活链成分，引起轴索损伤。这些巨噬细胞的产物也影响BBB功能和细胞外的组织重建。在多发性硬化病灶的微环境中，组织损伤和修复的连锁反应取决于炎性细胞的活性状态，并虽随时间的变化而改变。
（3）CD8+T淋巴细胞引起轴索损害：针对轴索的直接免疫反应可能存在，因为神经元和轴索表达MHC-Ⅰ，使他们更易于受到CD8+T淋巴细胞介导的细胞毒性损害。在多发性硬化的活动病灶中，轴索损伤伴有大量CD8+T淋巴细胞，提示细胞毒性T淋巴细胞与脱髓鞘病灶内的轴索有直接接触。将海马神经元与CD8+T淋巴细胞共同培养3h，可以观察到CD8+T淋巴细胞介导的轴索溶解，CD8+T淋巴细胞与轴索之间的相互作用被证实，并且在30min内轴索膜病变就已经出现，但没有神经元胞体的损害。这些发现支持CD8+CTL穿孔素介导的细胞溶解途径而不是细胞凋亡，因为细胞凋亡出现在接触后的几小时，并且整个神经元都被破坏。
（4）脱髓鞘病变导致轴索异常变化：有证据表明，在脱髓鞘病变处的轴突膜上有感觉神经特异性（sensory neuron specific，SNS）钠通道成分，并且在多发性硬化患者小脑的浦肯野细胞（Purkinje cell）上也有SNS钠通道蛋白表达。当神经冲动沿着轴索到达时，这些通道就被激活，做出不恰当的反应，提示至少部分多发性硬化可能是一种获得性通道病。除了神经传导失败之外，多发性硬化患者皮质病灶的形态学研究显示，巨噬细胞和小胶质细胞包裹神经元树突的末端，使突触分离，造成神经元之间的传导阻滞。