四、治疗
（一）MS急性发作期的治疗
多发性硬化的急性发作期的斑块包括原发的淋巴细胞以及由其激活的巨噬细胞，在神经元轴突附近炎症被触发并开始髓鞘剥脱。髓鞘脱失导致神经传导受阻从而引起相应的症状，在一些急性病灶中，神经冲动也能够被一些可溶性细胞因子抑制，如NO，在对实验性变应性脑脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）的研究中发现，早期的炎症可被一些迟发释放的抗炎因子所抑制，从而引起症状的改善。此外，脱髓鞘轴突自身Na+通道的重新分配以及髓鞘再生也可导致自身症状的缓解。
多发性硬化患者病情恶化，可能系本身的脱髓鞘所致，也可能系其他原因引起，如尿路感染、发热及疲劳。值得注意的是，尿脓毒症是非常常见的引起症状加重的原因。如果伴有尿路感染，应该进行正规的抗感染治疗；如果排除上述原因，则应对临床恶化程度进行评估；如果患者存在较严重的神经系统症状，给予甲泼尼龙冲击治疗。经甲泼尼龙冲击治疗后，症状改善，其神经功能缺损减轻，接下来应进行必要的免疫调节治疗。如果患者的症状没有改善，应采取其他的治疗措施，如血浆交换等。当然，如果患者的症状较轻，仅有单纯感觉障碍、快速恢复的症状、轻微的运动障碍等可以不予甲泼尼龙冲击治疗。
甲泼尼龙两种经典的给药方式，一是静脉应用甲泼尼龙1000mg/d、500mg/d、250mg/d、125mg/d各3d后，50mg/q连续5d后逐渐减量至停。另一种用法为500～1000mg/d（根据病情的轻重决定剂量），连续3～5d，继之口服泼尼松60mg/d，7～10d后逐渐减量至停药。
甲泼尼龙冲击治疗的患者，必须排除糖尿病或其他疾病不允许使用激素，如胃溃疡等。用药期间应该注意并发症的发生，如水钠潴留和低血钾，定期检查电解质，常规补钾，水潴留与相关高血压可以用利尿剂控制，常规保护胃黏膜防止胃出血。
循证医学研究表明，甲泼尼龙冲击疗法能够改善MS急性复发期患者的临床症状，但不能改变疾病发展的进程，也不能改善患者的预后。
（二）MS治疗平台的建立
MS的自然病程决定了它是一个病程很长的疾病，并且在这个自然病程中，存在反复发作和神经功能缺损进行性加重，严重影响患者的生活质量。因此，MS患者除给予急性发作期的激素治疗外，缓解期治疗平台的建立更为重要，后者不但可以减少病变的复发，而且还能延缓RRMS转变成SPMS，改善疾病的进程。目前国际上较为推崇的平台期治疗的药物包括：干扰素-β-1a（利比，rebif）、IFNβ-1a（avonex）、IFN-β-1b（betaferon，betaseron）、GA（glatiramer acetate）商品名为copaxone、米托蒽醌（mitoxantrone）、antegren等。
1.干扰素 如下所述。
（1）三种IFN-β制剂疗效评估的相关证据
1）IFN-β-la（rebif）：相关的临床试验的结果显示，经利比治疗患者无论在复发次数、复发严重程度、用药后第1次再发的时间、疾病进展的速度及MRI的病灶数量上，rebif均优于对照。在PRISMS试验中，受试者为EDSS 0～5.0的RRMS患者，患者接受22μg或44μg（6MIU或12MIU）每周3次的皮下注射或安慰剂，与对照组相比，两种剂量在复发次数、复发严重度、用药后第1次及第2次复发的时间、无复发的患者数、疾病导致神经功能缺失的进展及MRI的病灶上均有疗效。44μg组的疗效比22μg组更为明显，提示较高的剂量疗效较佳。
2）IFN-β-1a（avonex）：avonex以30μg（6MIU）每周1次肌内注射。301名EDSS介于1.0～3.5的RRMS及RPMS的患者接受药物或安慰剂的治疗，治疗组在疾病进展、复发次数及MRI的病灶体积上显示出疗效（Jacobs et al，1996）。
3）IFN-β-1b（betaferon，betaseron）：IFNβ-lb在北美以betaseron上市，而在其他地区则以betaferon上市。EDSS 0～5.5分RRMS的患者分别予隔日皮下注射8MIU，1.6MIU IFN-β-lb（betaferon），与对照组比较，IFN-β-lb只有在高剂量组显示出疗效。IFN-β-lb在降低恶化次数、复发严重度，延迟用药后第1次及第2次复发及减少MRI上的病灶上均有疗效。
这3种干扰素均能有效地减少RRMS的复发次数，由于剂量及实验设计的不同，不容易比较彼此间的疗效。但疗效与其剂量有关，似乎较高的剂量有较佳的疗效。最近的一个研究（the Evidence Trial）比较1星期使用3次rebif44μg及使用1次30μg的疗效，在48周的试验期中，rebif组复发率avonex更低，磁共振上的病灶也较少。
在最近的一项多中心、随机、安慰剂对照试验（CHAMPS）试验中（Jocabs et al，2000），符合以下两个条件者为纳入病例：①临床上初发急性脱髓鞘性疾病，病变部位包括视神经（单侧视神经炎）、脊髓（不全横贯性脊髓炎）、脑干或小脑；②头颅MRI显示既往有亚临床的脱髓鞘病灶。符合纳入标准者被随机分为两组，一组接受IFN-β-1a（avonex）肌内注射，1次/周，另一组为安慰剂组。该试验在满足预期阶段性检验效能分析后即终止，按Poser定义的MS标准，符合临床确诊标准MS的累积概率avonex治疗组较安慰剂组有显著的降低，MRI显示，接受avonex治疗的患者脑内病灶体积相对减小，新发病灶、扩大病灶以及强化病灶也有所减少。因此，对于初次临床发作的患者、MRI上显示亚临床脱髓鞘证据的患者以及所有可能为MS的患者，予avonex治疗可以推迟第2次临床发作及转化为临床确诊MS的时间。另一项ETOMS研究也得到了相似的结论。
（2）干扰素治疗的不良反应：在接受IFN-β-lb治疗的MS患者中，产生抗IFN-β-lb的中和抗体（Nab）的比率显著地高于接受IFN-β-la治疗者，其原因除与给药剂量与给药途径不同有关外，还可能因avonex本身未糖基化，使得IFN-β-1b相对更具免疫源性。然而，就Nab对IFN-β-lb活性的体外标志的作用是否具有长期临床后果尚存争议。尽管几项研究表明，Nab的产生与疗效丧失有关，但在许多MS患者体内，Nab的存在可能仅仅是暂时的。
除此之外，3种IFN-β制剂均有相似的不良反应，如流感样症状、转氨酶轻度升高、头痛、贫血以及注射部位的局部反应。几项多中心研究并未显示临床抑郁与IFN-β使用相关。尽管尚无证据表明干扰素有致畸作用，但却常可造成流产，因此孕妇应避免使用。
2.醋酸格拉替雷（glatiramer acetate，GA）醋酸格拉替雷在1996通过美国食品和药物管理局（FDA）批准用于临床MS治疗，它是人工合成的髓鞘碱性蛋白（MBP），由L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸组成寡肽混合物，是一个选择性多受体免疫调节剂，主要用于RRMS的治疗。
（1）GA的临床疗效：251例RRMS患者进行的多中心、随机、双盲对照2年研究结果显示，GA治疗具有临床疗效；20mg每天1次皮下注射治疗2年，可使临床发作的频率降低29%。这些患者的3年随访结果显示，GA对MS的复发仍有治疗作用。最初的研究时间为1～11年（安慰剂组平均5.9年；GA组5.2年），证实了注射治疗的可耐受性及安全性。经过6年的评价后，GA仍可降低临床恶化的发生率及减少临床致残的累积，具有持续疗效。一项近期的多中心、随机研究明确了GA对MS的治疗作用及疗效持续时间，这项研究监测了MRI上病灶的活动性，239例RRMS患者，测定MRI T1加权像上Gd强化病灶的总数，与安慰剂组相比，GA治疗能显著降低Gd强化病灶的总数（Comi et al，2001）。
（2）GA的不良反应：GA是一种耐受性良好、安全的药物。GA的不良反应比干扰素小，所以在一些症状较轻的患者以及早期的患者更倾向于用GA。常见不良反应为注射部位轻微水肿、红斑、疼痛；另一不良反应为全身性反应，包括胸部发紧、心悸、焦虑及面红，发生率约为15%，多为一过性。由于其潜在的致畸作用，故妊娠期妇女禁止使用GA。
3.米托蒽醌（mitoxantrone）如下所述。
（1）米托蒽醌临床疗效的有关证据：米托蒽醌是美国FDA批准的用于治疗SPMS伴有复发加重及进行性复发病程的一线药物。这项批准依据的是一项多中心随机安慰剂对照的Ⅲ期临床实验（MIMS）。MIMS临床试验包括194例RPMS（复发性病程，两次发作间缓解不完全）或SPMS患者。患者随机接受安慰剂、小剂量静脉用米托蒽醌（5mg/m2）和大剂量米托蒽醌（12mg/m2），每3个月用药1次，随访时间3年。该项临床试验的主要观察指标：①依据扩展的残疾状态量表（EDSS）、行走指数、标准化神经功能状态评分确定神经功能缺失程度。②治疗后首次复发的时间。③治疗后总的复发次数。大剂量米托蒽醌治疗组疾病持续进展下降64%，复发次数减少69%。对脑MRI扫描在不同脑区进行盲法评价，结果显示与安慰剂治疗组相比，Gd增强病灶及T2WI病灶数减少。因此，广谱免疫抑制对进展型MS患者有益。
（2）不良反应：米托蒽醌累计剂量超过140mg/m2时能引起中度至重度充血性心力衰竭。因此在应用该药前，若出现充血性心力衰竭的症状及体征或累积用量接近中毒阈值100mg/m2，应该进行心排出量的评价。MS患者左心室射血分数低于50%不应使用该药治疗；米托蒽醌若在女性受孕期或妊娠期使用可引起胎儿缺陷。当该药单独使用或与其他抗肿瘤药联合使用时，有报道引起不育，可为永久性。哺乳期妇女不主张使用；由于米托蒽醌能暂时性降低功能性淋巴细胞数目，故对免疫遭受抑制的患者不能使用；米托蒽醌尚可引起血尿、导致痛风急性发作、血小板减少。其他少见的严重不良反应包括可逆性脱发、暂时性巩膜及尿的变色、静脉窦淤血、便秘、腹泻、恶心、呕吐、头痛、痛经、颈部淋巴结病等。其细胞毒性而限制了它的应用。
（三）他汀类降脂药在MS中的免疫调节治疗
他汀类降脂药作为免疫调节剂应用于MS的治疗，目前正在受到关注，其作用已在EAE的实验研究中得到肯定。(https://www.daowen.com)
1.相关证据 Sawsan等建立了3种EAE动物模型，得出阿伐他汀（立普妥）0.1mg/kg就能够改善临床症状。Vollmer等的最近一项研究，30个活动性RRMS患者，用辛伐他汀（诺可，zocor）80mg/d治疗6个月，结果MRI新增强病灶减少43%，MRI新增强病灶的体积缩小41%。其疗效与Copaxone相差无几。目前，美国一个由15个医疗中心参加的阿伐他汀80mg/d治疗SIC双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验正在进行。
2.他汀类药物的不良反应 一般而言，他汀类既安全又有良好的耐受性。不常见的不良反应包括转氨酶升高以及骨骼肌炎症（肌炎）。较为罕见的不良反应有严重的肌肉疾病，甚至肌肉组织完全破坏伴有继发性肾衰竭。然而，这些较为严重的并发症的发生率，可能与患者有潜在肾脏或甲状腺疾病有关，或与服用与他汀类竞争血清蛋白结合从而抑制他汀类代谢的药物有关。
（四）抗黏附分子治疗
那他珠单抗（natalizumab）antegren是新近通过美国FDA认证，并在欧美已经上市的新的MS有效的治疗药物。是一类人化的整合素（integrin）单克隆抗体，它能够抑制α4β1整合素（VLA-4）与其受体VCAM-1结合，从而抑制活化的淋巴细胞和单核细胞进入CNS。
最近一个多中心的随机的双盲的Ⅱ期临床试验，213例RRMS和relapsing SPMS患者，随机分成3组，3mg/kg、6mg/kg和安慰剂组，每28d治疗一次，连续治疗6个月，6个月后行MRI扫描。结果发现与安慰剂组相比，两个治疗组Gd增强病灶的数量均显著减少，3mg/kg组平均新发病灶数为0.7个，6mg/kg组平均新发病灶数为1.1个，安慰剂组平均新发病灶数为9.6个。3mg/kg组有13个患者复发，6mg/kg组有14个患者复发，而安慰剂组有27个患者复发。此外尚有Antegren和IFN-β-la的联合治疗试验正在进行中。常见的不良反应有头痛、疲乏以及鼻咽炎。
（五）其他治疗
1.雌激素 雌激素能够缓解MS的进展，妊娠期MS患者很少复发，而且分娩后的最初几个月病情常易恶化。雌激素具有免疫调节作用，促使Thl向Th2转化，在动物实验中能够缓解EAE的症状。在一个12例非孕妇女参加的临床试验中，雌激素（estriol，8mg/d）能够显著降低炎症因子的产生。
2.造血干细胞移植 造血干细胞移植包括自身干细胞移植和同种异体造血干细胞移植。从理论上讲，同种异体造血干细胞移植最为理想，它不仅用健康的干细胞代替了自身免疫反应细胞，而且可以诱导受者自身反应性淋巴细胞凋亡。但是，同时这种移植物抗宿主反应也给受者带来很高的危险性，其病死率为15%～30%。因此，临床上多选用自体于细胞移植，它的基本原理是去除体内具有自身免疫反应性的淋巴细胞，通过移植自身造血干细胞在“个体发生学重演”的过程中重建自身免疫耐受，而达到治疗目的，但这种移植由于没有改变自身的遗传易感性，可能会有很高的复发率。
目前用于治疗多发性硬化的造血干细胞移植，主要是自身造血干细胞移植。由于该治疗方法存在很高的风险，因此选择病例时应兼顾效益和风险，而且其确切疗效尚缺乏Ⅲ期临床试验进一步证实，因此该治疗方法不能作为首选治疗，只有当常规治疗无效，不进行积极治疗患者将有生命危险的情况下考虑使用。
3.免疫抑制剂 主要用于继发进展型MS的治疗。
（1）甲氨蝶呤（MTX）：该药有抑制细胞免疫、体液免疫及抗炎症作用，小量口服相对无毒。一项对65例进展型并有中至重度残疾的MS患者。用MTX 7.5mg/周治疗2年，其病情持续恶化程度较安慰剂组显著减轻。
（2）环磷酰胺（CTX）：是一种强烈的细胞毒和免疫抑制药，能选择性抑制B淋巴细胞，大剂量尚能抑制T淋巴细胞及免疫母细胞，它可透过血脑屏障，阻断中枢神经系统的免疫反应，保护髓鞘免受破坏或减轻脱髓鞘程度。从而逆转神经传导阻滞。适用于治疗快速进展型MS，尤其是MTX治疗无效者。
（3）环孢素（CSA）：是一种新型强效的免疫抑制剂，能可逆、特异性地抑制T淋巴细胞亚群的增殖、白细胞介素的释放和IFN-γ的产生，从而影响早期的免疫应答。不良反应主要有头晕、恶心、心慌及肝肾功能异常。
（六）EAE早期轴索损害的实验性神经保护治疗
EAE及MS钠通道开放增加的机制早期MS的轴索变性导致不可逆的神经功能缺失。因此，神经保护性干预治疗应着重于保存轴索以减少功能的缺失。研究发现，在EAE及MS患者脱髓鞘的轴突膜上钠通道蛋白表达明显上调，分子瀑布效应导致CNS白质Ca2+介导的脑损害，其机制是：①ATP耗竭（炎性介质NO）导致Na+-K+-ATP酶衰竭，从而引起去极化和转膜离子梯度的崩溃。②Na+进入轴索通过持续的钠电导，进一步导致转膜钠梯度的丧失。③细胞内钠增高去极化，触发Na+-Ca2+交换的逆转，细胞内Ca2+增高，导致轴索变性。Na+通道作为MS的治疗靶已经受到重视。有报道钠通道阻滞剂氟卡尼（flecainide）在慢性复发型MS（CRMS）EAE的治疗研究中，发现治疗后其轴突存活率为83%和98%，而治疗前的轴索存活率为62%，表明钠通道阻滞剂氟卡尼有一定的神经轴索保护作用。另外一个钠通道阻滞剂为苯妥英（phenytoin）在对MOG介导的EAE的实验性治疗实验中，病程27～28d时50%的视神经轴索丧失，苯妥英治疗组仅12%视神经轴索丧失。苯妥英已被很好地证明是一个钠通道阻滞剂，具有轴索保护作用。
（七）对症治疗
1.疲劳 疲劳是多发性硬化患者常见的症状，有80%～97%的患者有疲劳症状，由于疲劳是一个非特异性的症状，其他原因也能引起疲劳，所以首先要识别多发性硬化所致的疲劳，多发性硬化患者的疲劳呈周期性，随着机体生理温度的增高而加重。目前治疗包括非药物治疗和药物治疗，前者主要包括：让患者了解疲劳是疾病临床表现的一部分，给患者树立信心，轻度的体育锻炼可以减轻疲劳，良好的睡眠也能改善疲劳的症状，治疗抑郁和其他症状如贫血、疼痛和痉挛有助于改善疲劳。药物治疗主要有：金刚烷胺100mg/d，如果无效，可以增加到100mg，每天2次，治疗1个月如仍没有效果，应改换其他药物，如匹莫林（pemoline），然而其作用最近受到质疑，有报道特异体质的人服用后会导致肝功能障碍，另报道莫达非尼（modafinil）也可用于疲劳的治疗。
2.痉挛 痉挛的主要治疗方法有功能锻炼和中枢肌松药的应用，如巴氯芬（baclofen）和替扎尼定（tizanidine）的使用，治疗的目标是减轻痛性痉挛和增加活动性，如果单纯锻炼达不到理想的效果，那么药物辅助治疗很有必要，巴氯芬通常开始剂量为每日5～10mg，分3次口服，可以逐渐加量至每日40～80mg，分4次口服，其主要不良反应为嗜睡，超剂量会引起精神错乱，如果口服巴氯芬治疗失败，鞘内注射对难治性痉挛可能有效。上述治疗如无效果，地西泮（benzodiazepine）、丹曲林（dantrium）可以作为二线治疗药物。地西泮的作用机制可能是中枢性的，不良反应为嗜睡和疲劳，通常剂量每天5～10mg。丹曲林是一种外周骨骼肌松弛药，因为其作用机制是解除横纹肌兴奋-收缩偶联，所以该药可能会引起肌无力加重，该药初始剂量一般为25mg，经过几周后可以逐渐加量到每天200～400mg，分4次口服，该药不良反应主要为肝功能损害、嗜睡、头晕、腹泻等，因此肝功能异常者慎用，并定期检查肝功能。
3.膀胱功能障碍 多发性硬化引起的膀胱功能障碍情况比较复杂，可分为单纯性尿失禁（fail to full）、单纯性尿潴留（fail to empty）和两者都存在。如果尿失禁是由于无抑制性不自主逼尿肌引起，口服溴丙胺太林（probanthine）7.5～15mg，每日4次，可取得满意疗效，然而部分患者可能矫枉过正，出现尿潴留，这部分患者可以间歇性导尿。如果尿失禁不单纯是由不自主逼尿肌收缩引起，还由括约肌障碍，那么药物治疗效果不理想，这可能需要内置导尿管和假性导尿。对于排尿障碍的患者，如果是膀胱颈部功能障碍，交感神经α受体阻滞剂治疗可能有效，如果是逼尿肌收缩无力，应用卡巴胆碱，每日6mg，其他患者可以用克勒德或瓦尔萨尔瓦手法排尿，可能有效。在上述治疗无效的情况下，需内置导尿管，患者可以自控的间歇导尿最理想。
4.疼痛 疼痛是多发性硬化患者比较常见的症状，有些疼痛可能是由于肌肉痉挛和不舒服的姿势引起，这部分患者可以通过使用拐杖和轮椅改善症状。累及肢体末端的短暂的、间歇性、发作性强直痉挛引起的疼痛，可以用小剂量的卡马西平（每天100～400mg）治疗，卡马西平也是治疗三叉神经痛的一线药物，但是往往需要大剂量（每天400～1200mg）。此外，对于弥散的、持续的疼痛，可以试用一些抗抑郁药，一般用较低剂量的阿米替林（amitriptyline）25mg/d，逐步增加到高剂量，以增加患者的耐受和减少不良反应。其他二线药物如加巴喷丁（gabapentin）、苯妥英（phenytoin）、托吡酯（topiramate）、拉莫三嗪（lamotrigine）、米索前列醇（misoprostol）可以考虑应用。
5.震颤和共济失调 不容易治疗，可以选用普萘洛尔40～120mg/d，地西泮5～15mg/d，最近报道，重复丘脑刺激取得满意的疗效，但实施困难。
6.抑郁 抑郁是多发性硬化患者的常见症状，对每一个多发性硬化患者应该引起足够的重视。
7.性功能障碍 大约有70%的患者会出现性功能障碍，其原因可能有，一是由于病灶本身引起自主神经功能障碍；二是由于继发性心理障碍。如果性功能障碍与疾病的恶化相关，那么随着疾病的好转，性功能障碍可能是暂时的，这一点应该让患者明白，以免加重患者的负担。如果性功能障碍时间较长，可服用一些治疗性功能障碍的药物，如昔多芬等。
（刘 琳）