七、治疗
所有患者均首先给予抗胆碱酯酶抑制药。其次是考虑患者是否适合进行胸腺切除治疗、糖皮质激素、免疫抑制药和血浆置换。通常要先达到诱导缓解，再维持这种缓解，缓解1～2年后可逐渐减量。胸腺瘤患者行胸腺切除。年轻的全身型MG患者如果AchEI疗效不佳，也可以进行胸腺切除，最好在发病后1年内完成。进展性加重的所有类型MG患者均要给予免疫治疗，同时给予药物预防药物的不良反应。此外，应当关注患者的精神状态。
（一）对症治疗
最常用的对症治疗药物是溴比斯的明，对球部和四肢骨骼肌无力效果好，新斯的明起效快，对四肢肌无力效果好，阿奴斯的明对四肢肌无力效果好。3，4-二氨基吡啶可促进突触前膜释放Ach，在先天性肌无力综合征患者有效。首先应当单一用药，个别情况下联合用药。在患者躯体和精神负担加大、感染和月经期间应当加大用药剂量，怀孕时用药剂量可以升高也可以降低，此外应当根据患者的临床症状加重和缓解而调节用药的剂量，由于每个患者对胆碱酯酶抑制药的反应不同，必须对每个患者进行详细观察，而后选择最佳剂量和作用最充分的药物，应当经常对患者对药物的反应进行检查控制。
溴比斯的明，片剂为10mg、60mg和180mg三种。此药起效慢，不良反应比新斯的明小，开始从小剂量开始，一日3次，每次10mg，而后逐渐加大剂量到稳定在身体可以耐受的剂量，由于此药的作用持续3～6h，有必要一天服用4次和多次，并且和患者的生活习惯相适应。轻中度的MG每天药物总量为120～360mg。新斯的明的片剂为15mg，针剂为5mg/2mL，此药发挥作用快，口服后15～30min显效，可以迅速扭转MG反应，清晨服用一次可以使患者迅速穿衣和吃早饭，如果作为常规用药应当每2～3小时应用一次，新斯的明引起的肌肉方面的不良反应比溴比斯的明常见。阿伯农斯的明的剂量为10mg片剂，作用持续6～8h每6小时服药一次。
由于胆碱酯酶抑制药抑制乙酰胆碱的水解，导致乙酰胆碱在副交感神经末梢、神经节前突触、终板和中枢神经系统堆积，出现不良反应（表10-1）。毒覃碱（毒蘑菇的毒素）作用在神经节后副交感神经受体，不作用在烟碱神经节和运动终板，为了描述乙酰胆碱的不同作用，习惯称作用于神经节后副交感神经受体的作用为毒覃碱样作用，作用于神经节和运动终板称烟碱样作用。毒覃碱样不良反应一般出现在开始应用胆碱酯酶抑制药达到治疗剂量时，应采取抗副交感神经药物进行治疗。不良反应比较轻，可以给予L-莨菪碱一日3次，一次一片，严重不良反应可以给予阿托品0.5mg肌内注射或L-莨菪碱肌内或静脉注射，根据经验胆碱酯酶抑制药的毒覃碱样不良反应随着时间的延长而逐渐减轻。烟碱样不良反应和中枢神经系统的中毒表现一般出现在长期用药的患者，该不良反应常被抗副交感神经药物所掩盖，只有当出现胆碱能危象伴随呼吸肌瘫痪或中枢性呼吸麻痹时才被诊断出，可能是患者突然死亡的原因。
表10-1 胆碱酯酶抑制药的不良反应
（二）针对免疫异常的治疗
1.糖皮质激素 作为首选药物，适于小到中等剂量的胆碱酯酶抑制药不能获得满意疗效、胸腺切除术前或术后恶化者以及不能手术者。以较大剂量开始时，MG病情可短暂加重或诱发危象，通常发生在给药后的4～10d。对Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型患者从小剂量20mg/d开始逐渐增加，而后每6天增加12.5mg，最后增加到每2天100mg或60～80mg/d或1mg/（kg·d），有时在剂量达到每2天100mg以前临床症状已经明显好转，就没有必要继续增加剂量。如果患者病情较重需要更大剂量激素，可以合用血浆置换或静脉滴注免疫球蛋白（Mg）以减少短暂加重的风险。Ⅰ和Ⅱa型患者可从60～80mg/d或1mg/（kg·d）开始或大剂量甲泼尼龙冲击疗法。通常在4～6周出现改善，在此期间剂量维持在50～80mg/2d，多数患者在临床症状改善后3个月抗体水平下降，为了维持好转后的状态，糖皮质激素必须缓慢减量至维持量，一般降至每2天15～30mg，维持治疗1年后再经过数月逐渐减量停药，维持在0.2mg/kg一般没有任何不良反应。1年不能减少到该剂量以下者要联合使用免疫抑制药。糖皮质激素的不良反应包括体重增加、体液潴留、电解质紊乱、高血压、糖尿病、焦虑、失眠、神经质、青光眼、白内障、胃肠道出血和穿孔、类固醇肌病、机会性感染和股骨头坏死。对此在治疗以前一定要明确告诉患者，同时应当告诉患者有80%～90%的患者可以获得满意的疗效。骨质疏松可用碳酸钙1500mg/d和维生素D 400～800U/d。胃肠道并发症可以用制酸药物和胃黏膜保护药预防。大剂量冲击时有猝死可能，故冲击治疗期间应进行心电监护。此外患者应当低盐和高蛋白饮食，补充钾。使用糖皮质激素前应先进性肝炎病毒学相关检查，如果存在病毒肝炎，应该请传染科给予抗病毒治疗后再进行免疫抑制药治疗。(https://www.daowen.com)
2.免疫抑制药 适于糖皮质激素疗效差及糖皮质激素依赖患者的长期治疗。骨髓抑制是此类药物常见的不良反应，白细胞低于4×109/L、血小板低于100×109/L时应该减药并使用药物提升血细胞数量。如果白细胞低于2500/L应当停药。其次是肝肾功能的异常，应定期复查（开始每周一次，其后改为2～4周一次）。肝功能＞正常高限的2倍和肾功能＞正常高限时要立即停药并给予相应治疗，肝功能异常未增高到上述水平时可用药同时联合保肝治疗，肝肾功能恢复正常后可尝试从小剂量重新开始原来的免疫抑制药。使用免疫抑制药前也应先检查是否存在病毒性肝炎，对于肝炎请传染科给予抗病毒治疗后，肝炎稳定后再进行免疫抑制药治疗。由于此类药有潜在致畸作用，所以对男女均应当避孕。所有免疫抑制药均存在致癌性的潜在风险。
硫唑嘌呤主要抑制T细胞的功能。硫唑嘌呤与糖皮质激素合用者的功能恢复优于单用糖皮质激素者，用于全身型MG。一般合用两者时，先逐渐减少糖皮质激素的用量，而保持硫唑嘌呤的用量。硫唑嘌呤一般50mg/d开始，逐渐增加剂量到2～4mg/（kg·d），分2～3次给药，起效时间为2～6个月，治疗应当维持至少1～2年。不良反应有流感样症状、胃肠道不适和胰腺炎，通常在开始治疗后的数周内出现。还有患者出现肝功能异常、白细胞减少、贫血、血小板减少或全血细胞减少，通常在减量后改善。环孢素用于硫唑嘌呤无效或不能耐受者，主要通过抑制钙神经素信号通路而抑制T细胞的功能，可显著改善肌力且降低AchR抗体的滴度。50mg，bid开始，逐渐增加到4～6mg/（kg·d）。不良反应主要为肾脏毒性和高血压，震颤、牙龈增生和多毛也较常见。他克莫司在其他药物疗效不佳的患者尝试，主要是在RyR抗体阳性患者。与环孢素一样属于大环内酯类，抑制激活的T细胞的增殖。他克莫司亦可作用于RyR受体介导的钙离子释放过程，还有加强兴奋-收缩偶联的作用。3mg/d，开始tid，不良反应与环孢素相似但明显较环孢素轻。麦考酚酸莫酯用于不能耐受硫唑嘌呤无效或不能耐受者，其代谢产物霉酚酸可以抑制嘌呤合成，从而选择性影响淋巴细胞增殖。一般500mg，bid开始，逐渐增加到2000～3000mg/d。主要不良反应是腹泻，骨髓抑制作用较弱。环磷酰胺用于糖皮质激素加硫唑嘌呤、环孢素或麦考酚酸莫酯无效或不能耐受这些药物者。能够抑制B细胞活性和抗体的产生，在大剂量还能够抑制T细胞，显著改善肌力和减少糖皮质激素用量。0.2g/次，每周静脉注射3次；或0.8～1.0g/次，每月一次，总剂量为8～10g。其不良反应包括胃肠道反应、骨髓抑制、机会性感染、膀胱刺激、引起不育以及诱发恶性肿瘤的潜在可能性。甲氨蝶呤疗效不佳，每周给予10～15mg。在上述药物治疗无效的患者可试用。
3.血浆置换和静脉滴注免疫球蛋白（IVIg）主要用于非常严重的全身型和暴发型MG以及并发危象时，上述方法不能很快获得治疗效果，由于作用短暂，仅在特别危重的患者应用，协助诱导缓解和准备手术。一般血浆置换的第一周病情好转，治疗方法通常为成年人每次置换3～5L血浆，隔日或每日一次，共4～6次。作用持续1～3个月，经过几次置换后疗效可以得到巩固。不良反应包括低血压、血浆成分过敏、低钙血症、低蛋白血症、心功能不全、置管处感染以及传播病毒感染的潜在风险等。IVIg的适应证与血浆置换相同，不良反应较少，因此常常被首选，在危象时血浆置换起效更快。IVIg的有效性与血浆置换无显著性差异，与口服甲泼尼龙的疗效也没有差异，1g/kg和2g/kg剂量的疗效无显著性差异。
MG的早期治疗策略是在疾病的早期给予血浆置换或IVIg，而后给予糖皮质激素可以获得更好的效果，糖皮质激素的不良反应更小。
4.胸腺切除 一般在Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型MG患者如果在6个月内症状没有缓解应当进行手术治疗，Ⅰ和Ⅱa型一般不进行手术治疗。60岁以上的患者胸腺出现退休性改变，没有必要进行手术治疗。AchR抗体阴性的患者胸腺切除术的疗效尚未确定，MuSK抗体阳性患者不需要胸腺切除术治疗。对严重的MG通过重症监护和辅助呼吸以及泼尼松治疗，预后也比较好，手术和非手术组症状改善没有明显差别，胸腺手术只在极严重的MG进行。76%的患者在手术后症状消失或改善，病理检查显示许多生发中心，临床症状缓解比较缓慢，生发中心少，缓解迅速，在手术前进行放疗预后更好，单独放疗只应用于患者不能耐受手术治疗。
伴有胸腺瘤的患者均需要胸腺切除。应该在MG稳定后行胸腺瘤切除术。手术前调整胆碱酯酶抑制药的最小有效剂量，在手术前留有充足的时间是患者达到最佳的营养和健康状态，手术当天不给予胆碱酯酶抑制药。手术期间应当有一名有治疗MG经验的医生对患者进行不断的观察，手术后由于患者呼吸功能不全和分泌物阻塞应当进行气管插管，手术后在密切观察病情变化状态下可以给予胆碱酯酶抑制药，开始给予足量，几天后逐渐减量，许多患者在手术后24h临床症状明显改善并维持几天，在这期间胆碱能反应的危险比较高，所以患者离开手术观察室后还要密切观察病情变化，手术后效果开始出现，胆碱酯酶抑制药的剂量应当及时减量。手术后如果必须应用抗生素，一般选择合成青霉素。镇静药应用也应当小心。
5.MG危象和胆碱能危象 无论何种危象，均要及时进行气管插管、人工辅助呼吸和停用抗胆碱酯酶药物。只有在进行了气管插管并清除了气管内分泌物后，才能开始寻找导致危象发生的原因及进行其他治疗措施。在危急状态下有时很难根据临床和药理学经验来区别是肌无力危象还是胆碱能危象，因为两种危象可以出现在同一个患者的不同肌肉，在此情况下应当停止胆碱酯酶抑制药数天。长时间应用胆碱酯酶抑制药可以引起运动终板对乙酰胆碱暂时的不敏感，在进行持续监护情况下停止所有药物14d会再次敏感。危象不能被马上控制，气管切开必须进行。新的治疗在应用胆碱酯酶抑制药的同时，要早期给予血浆置换或IVIg，及时控制感染，亦可使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。待患者力量恢复达到一定程度，可逐渐增加胆碱酯酶抑制药的剂量，尝试脱离人工通气，应尽早常规给予口服糖皮质激素和其他免疫抑制药。
肌无力危象可以出现在MG患者，也可以出现在健康人感染或麻醉期间应用抗生素和肌松药的情况下，肌无力危象确诊后首先静脉注射新斯的明0.25mg或溴比斯的明1mg，而后非常小心地增加剂量，从静脉注射到肌内注射剂量应当增加1.5倍到2倍，如果出现生命危险应当进行血浆置换。胆碱能危象是通过胆碱酯酶抑制药过量产生烟碱样运动终板阻断作用而引起，常常和出现严重的肌无力相关，当抗副交感神经药物治疗毒覃碱样表现过量时，没有及时发现胆碱能危象发展的危险很大，一般先给予阿托品1mg静脉注射，5min后如果有必要可以再静脉注射0.5mg，而后的剂量必须符合毒覃碱样表现，烟碱样表现可以通过应用双复磷（胆碱酯酶激活药）而改善。
6.避免使用的药物 有些药物通过抑制突触前膜Ach的释放和阻滞突触后膜Ach的结合而导致神经一肌肉接头传导阻滞加重，引起MG症状突然恶化或诱发MG，这些药物包括：糖皮质激素、抗生素（四环素、链霉素、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、紫霉素、妥布霉素、氨苄西林、杆菌肽、多黏菌素等）、抗心律失常药物（奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因、普罗帕酮）、β受体阻滞药（普萘洛尔）、神经精神类药物（巴比妥类、苯二氮䓬类）、镇痛药（吗啡、哌替啶等）以及青霉胺、奎宁和氯喹等。