抗肌萎缩蛋白病
（一）概述
抗肌萎缩蛋白病是一种性连锁隐性遗传性肌病，主要包括Duchenne型肌营养不良（duchenne muscular dystrophy，DMD）和Becker型肌营养不良（becker muscular dystrophy，BMD）。DMD是我国最常见的X连锁隐性遗传性肌病，发病率约为1/3500活产男婴。BMD相对少见，预期患病率约1/17500活产男婴。
（二）病因和发病机制
DMD是已知最大的基因，全长2.4～3.0Mb，占整个基因组DNA的0.1%，含79个外显子，转录成14kb的mRNA，编码3685个氨基酸，产生427kD的抗肌萎缩蛋白。抗肌萎缩蛋白是肌膜下肌浆内的细胞骨架蛋白，它与肌膜上抗肌萎缩相关糖蛋白结合，形成紧密连接的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合体，后者在细胞外与基质中层粘连蛋白2结合，在细胞内与肌动蛋白等连接，对维持细胞膜的完整性以及力量的传递具有重要作用。人类有4种全长的和4种截断的抗肌萎缩蛋白剪切体。抗肌萎缩蛋白有4个结构域，即N端肌动蛋白结合区、杆状区、半胱氨酸富集区和C端区。半胱氨酸富集区含钙结合部位，其N端和杆状区的C端共同参与连接膜蛋白β-抗肌萎缩相关糖蛋白。C端区有很多磷酸化位点，与多种膜蛋白结合。DMD基因突变主要导致DMD和BMD。90%DMD是由框外突变所致，这些突变产生提前终止密码，导致过早停止转录信使RNA，产生了可以被迅速降解的不稳定的RNA，最终导致不能合成抗肌萎缩蛋白。如果突变保持翻译阅读，出现框内缺失，则产生质和量均降低的抗肌萎缩蛋白，导致BMD。尽管最常见的遗传模式为X连锁隐性遗传，但该病有较高的散发突变率，占近30%。这与DMD基因太大，容易发生随机突变事件有关。非家族性DMD患者还可能由生殖细胞的X染色体嵌合引起。
抗肌萎缩蛋白缺陷后引起一系列继发改变（如机械性膜损伤，钙离子通透性异常和慢性细胞内钙超载，异常免疫反应，信号转导功能异常等）而导致进行性肌纤维坏死，另外慢性炎症和肌纤维变性后出现异常纤维化，丧失再生能力，从而使临床症状恶化。在不同肌纤维中及不同年龄阶段时死亡肌纤维（凋亡和坏死）有所不同，相邻肌群中可出现完全正常和成片坏死的肌纤维。
（三）病理改变
主要病理改变是肌纤维出现肥大、发育不良、坏死、再生和嗜酸性改变，伴随出现慢性炎症和结缔组织增生。其中DMD的肌纤维坏死和再生多为灶性分布，而BMD的肌纤维再生和坏死多轻微或分散出现。肌纤维的抗肌萎缩蛋白缺乏或减少。
（四）临床表现
DMD起病于儿童早期（3～5岁），多数患者在出生后有运动发育延迟，在3岁前可以站立和行走，但随后出现运动发育停止并倒退，多不能正常跑步，或跑步时易跌倒。6～11岁出现对称性持续性肌力下降，肌无力在躯干和四肢近端为主，下肢重于上肢。由于髂腰肌和股四头肌无力而登楼梯及蹲位站立困难，行走时腰椎前突，身体向两侧摇摆，形似鸭步；由仰卧站立时须先转为俯卧位，然后屈曲膝关节及髋关节，同时用手支撑躯干呈俯跪位，接着双手顺次支撑双足背、双小腿、双膝和双大腿，方能直立（Gower征阳性）。肩胛带肌肉受累，出现举臂无力，因前锯肌和斜方肌无力，不能固定肩胛内缘，使肩胛游离呈翼状支于背部，出现翼状肩胛。腓肠肌假性肥大见于90%以上患儿。膝腱反射常在病程早期即减弱或消失，跟腱反射可存在多年。疾病早期肌萎缩多不明显，随病情发展伴随出现四肢近端肌萎缩和大关节挛缩。多在12岁前发展至不能独立行走。10余岁时出现心肌病变，18岁后均有心肌病表现。所有患者存在一定程度非进展性认知障碍。因活动减少，故骨密度减低，容易骨折。
BMD发病在5～19岁，病情进展较慢，肌无力开始出现在盆带肌和下肢肌。5～10年后发展到肩带肌和上肢肌，晚期躯干肌、胸锁乳突肌和肢体远端肌也受到累及。屈颈肌力保存。常伴腓肠肌肥大，可出现运动诱发的肌痉挛。病程晚期可出现肘关节挛缩，常并发有弓形足、心脏和智能异常。
其他少见类型：肌肉痉挛疼痛综合征，早期出现肌肉疼痛和痉挛，没有肌肉力量下降。DMD相关扩张型心肌病，以左心室扩张和充血性心力衰竭为特点，男性患儿在10余岁时病情迅速进展，诊断后1～2年死于心力衰竭。平均死亡年龄为30～40岁。早期因平滑肌受累出现胃动力障碍，也可以出现巨结肠、肠扭转、肠痉挛和吸收障碍等。大部分女性携带者无症状，但由于逃避X染色体失活，肌纤维中超过50%的X染色体表达突变基因，可表现出不同程度的肌无力。少数女性可有典型DMD表型，可能是包含Xp21.2在内的X染色体的重组或缺失，X染色体完全缺失如Turner综合征，或X染色体单亲二倍体。DMD突变的女性携带者发生扩张型心肌病的概率较高。邻近基因缺失综合征伴其他X连锁疾病包括色素性视网膜炎、慢性肉芽肿病、McLeod表型、甘油激酶缺乏症及肾上腺发育不良。
（五）辅助检查
1.血生化 早期CK水平可达正常人的50倍以上，出生后即可不正常，疾病晚期逐渐下降。CK升高的程度与病情严重性无关。
2.电生理检查 肌电图出现肌源性损害的表现，如果CK升高达数千，没有必要进行该检查。心电图但可以发现窦性心动过速等异常。(https://www.daowen.com)
3.肌肉活检 骨骼肌呈肌营养不良样病理改变，抗Dystrophin抗体进行免疫组化染色可见DMD的肌纤维缺乏抗肌萎缩蛋白，在BMD只有部分肌纤维膜缺乏该蛋白。
4.基因检查 65%～70%的患者基因检查阳性。DMD基因突变包括整个基因缺失、1个或多个外显子缺失或重复、小片段缺失、插入及单个碱基改变。在DMD/BMD，部分缺失或重复集中在2个重组热点，1个接近5'端，包含2～20外显子（30%），另一个包含44～53外显子（70%）。多重PCR，Southern杂交和FISH可被用于检测缺失；Southern杂交和定量PCR可用于检测重复；基因测序用于检测小的缺失或插入，单个碱基变化或剪切突变。
（六）诊断及鉴别诊断
一般根据，5岁前发病、缓慢发展的四肢无力、腓肠肌肥大、血清CK显著增高可以初步考虑DMD，如果在5岁后发病，疾病发展相对缓慢和CK升高不显著，可以初步考虑为BMD。在此基础上首先进行DMD基因检查，所有的DMD以及85%的BMD可以通过基因检查而明确诊断。
鉴别诊断应当除外：①肢带型肌营养不良，也出现四肢近端的肌无力，部分类型可以出现腓肠肌肥大，CK不同程度的增加，肌肉的病理检查可以发现部分类型出现少数肌纤维的抗肌萎缩蛋白丢失。②先天性肌营养不良，出生后就出现四肢的无力，多无腓肠肌肥大，CK轻至中度增加，肌肉的病理检查不会出现显著的抗肌萎缩蛋白丢失。DMD基因检查正常。③近端型脊髓性肌萎缩，出现四肢近端的无力，个别患者出现腓肠肌肥大，CK不高，肌电图为神经源性损害。
（七）治疗
治疗前应行各种检查对肌肉、心脏、脑进行评估，适宜的治疗可延长生命，改善生活质量。
1.饮食 低脂肪、低糖饮食，多吃蔬菜、水果，摄取丰富的维生素，少量多餐，避免肥胖，加重运动困难。保证维生素D和钙剂的摄入，防止骨折。
2.物理康复 尽可能保持肌肉功能，防止肌肉萎缩和关节挛缩。热疗有助于改善局部血液循环，按摩对于防止关节挛缩有帮助。水下运动有助于克服阻力进行运动锻炼。支具的应用对防止畸形和挛缩有重要价值。严重的脊柱侧弯应行手术矫形，以改善呼吸功能，跟腱松解术有助于维持运动功能，在一定时间内可提高生活质量。呼吸肌瘫痪者早期应用呼吸机辅助呼吸可以有效延长患者的生存时间。
3.药物治疗 糖皮质激素对延缓疾病发展的作用已得到肯定，可改善肌肉力量和功能，延长行走能力2～3年，将DMD患儿的平均死亡年龄从16岁延长到25岁。一般可于5岁后应用，具体用法为每周用5～10mg/（kg·周），在周五和周六两天用2.5～5mg/（kg·d），不良反应比每天用要少，也不影响生长。也可以按照0.75mg/（kg·d）用10d，停10d的方法用。更多的主张是连续用药，效果更好，在BMD患儿应用疗效有限。促蛋白质合成同化激素如美雄诺龙也获得了暂时性疗效。
4.用药禁忌 DMD患者易患恶性高热，因此在给予全身麻醉前应进行适宜的评估和准备。心脏毒性药物如氟烷禁用。抗胆碱能药物和神经节阻滞药等可降低肌张力，应禁止使用。
（八）预后
DMD多在9～13岁不能独立行走。在15～25岁死亡，常死于呼吸和心力衰竭，30%的患者死于心脏病。应用呼吸机可使寿命延长6～25年。BMD一般在16岁以后不能独立行走，病程可达25年以上，平均死亡年龄为45岁，50%的患者多死于心脏病。