他克莫司：成人肾移植使用20年的“宝药”
他克莫司（Tac）属于钙调磷酸酶抑制剂（CNI），自20世纪90年代推出后，已成为实体器官移植免疫抑制方案的基石。他克莫司的耐受性好，可降低移植肾排斥反应的发生率，提高移植物的长期存活率。全球肾脏病预后组织（KDIGO）于2009年建议，将他克莫司作为肾移植患者初始免疫抑制和长期免疫维持治疗方案的一线CNI用药。然而，他克莫司血药浓度的监测较复杂，用量不足会增加排斥反应的发生风险；过量则会增加副作用的发生率，如肾毒性、神经毒性、感染、恶性肿瘤、糖尿病和胃肠道不适等。
（1）他克莫司的肾毒性
他克莫司造成肾损伤的现象并不少见，这与他克莫司的给药剂量密切相关。他克莫司引起肾毒性损伤的机制尚未完全明确，主要机制是肾小球和肾小管功能的改变。在细胞水平上，他克莫司肾毒性的主要靶点是肾小管上皮细胞、血管内皮细胞、小动脉肌细胞和间质成纤维细胞，这些细胞的损伤继发于肾脏中高浓度的他克莫司结合蛋白，从而导致肾脏功能和结构的损害。
影响他克莫司肾毒性损伤的因素包括他克莫司的血药浓度、肾脏局部他克莫司的暴露量、他克莫司代谢产物的暴露量，以及与他克莫司水平无关的敏感性因素，如供者的年龄、肾P—糖蛋白、小肠和肝细胞色素P450酶、肾素—血管紧张素系统的激活等。
（2）他克莫司导致急性肾损伤的机制
他克莫司导致的急性肾损伤可以定义为其他因素无法解释的血清肌酐水平中度升高，伴他克莫司血药浓度升高。这是一种急性、功能性、剂量依赖性且在剂量减少后通常完全可逆的肾损伤。由于他克莫司谷浓度的参考值为8～10纳克/毫升，最大值为12纳克/毫升，因此可以将15纳克/毫升视为他克莫司的毒性阈值。
需要注意的是，他克莫司相关急性肾损伤的诊断必须排除导致急性肾损伤的其他因素，包括肾前性（如脱水、心力衰竭、败血症等）、肾性（排斥反应、急性肾小管坏死、间质性肾炎、肾毒性抗生素的使用、肾小球肾炎复发、肾血管血栓形成等）和肾后性（如移植肾输尿管阻塞等）因素。
他克莫司相关急性肾损伤与肾内血流动力学改变和治疗初期肾小球滤过率（GFR）降低有关。他克莫司可引起肾小球入球和出球小动脉收缩，使肾血流量和GFR降低，并损害内皮细胞功能。这种肾脏血管的收缩是由交感神经张力、肾素—血管紧张素系统和内皮素—1增加，以及前列腺素和一氧化氮减少共同引起，可导致肾脏血流灌注不足和肾实质缺血；减少他克莫司剂量，可以使肾功能在几天内迅速恢复。
他克莫司相关急性肾损伤的症状差异很大，可缺乏临床症状，也可表现为严重的肾损伤或神经毒性。常见症状包括恶心、头痛、腹痛、嗜睡、轻度手部震颤（神经毒性）、肝酶升高、电解质紊乱（如高氯性代谢性酸中毒、高钾血症、高尿酸血症和低镁血症）、血清肌酐轻度升高等。他克莫司的肾外毒性表现相对常见，如41%的病例有高钾血症、36%非糖尿病患者有高血糖、9%的病例有手部震颤等。另一项研究发现，最常见的他克莫司相关肾损伤表现为低钾血症，其他依次为低钙血症、低钠血症、低白蛋白血症、低磷血症、糖尿病和高钾血症；而且，这些肾损伤的诊断被证实与他克莫司血药浓度水平相关，一旦调整他克莫司的给药方案，肾损伤可逆转。由此可见，可逆性肾小管功能障碍是急性他克莫司肾毒性的特征之一。
（3）他克莫司导致慢性肾损伤的机制
他克莫司的慢性肾毒性是一种结构性、进行性和不可逆性的肾损伤，且被认为是导致慢性移植肾功能障碍的主要原因。目前，他克莫司慢性肾毒性的诊断仍然基于移植肾活检。
他克莫司的肾毒性主要影响肾脏的血管（小动脉透明变性）、肾小管间质（肾小管萎缩和间质纤维化）和肾小球（局灶性节段性或球性肾小球硬化）。
①血管：传入小动脉中层的结节性玻璃样沉积物，也称为小动脉透明变性（玻璃样变），被视为CNI肾毒性的标志。当玻璃样沉积物足够大时，可引起血管腔狭窄。
②肾小管间质：可继发或独立于血管病变。他克莫司可使肾血管收缩，肾小管间质局部缺氧或缺血，自由基或活性氧形成，从而导致细胞损伤和凋亡。他克莫司也可直接激活细胞凋亡基因，增加肾小管和间质细胞的凋亡，从而诱导肾小管萎缩和间质纤维化。
③肾小球：长期服用他克莫司可导致多种类型的肾小球疾病，最常见的是肾小动脉透明变性和急性小动脉病变导致的继发性肾小球硬化。他克莫司也能引起局灶节段性肾小球硬化，主要与其导致的小动脉玻璃样变与肾小动脉硬化引起的高滤过损伤相关。
肾移植后的主要问题是如何合理保持免疫抑制剂的疗效（避免排斥反应）和毒性（尤其是钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性）之间的平衡。因此，他克莫司肾毒性的诊断要结合患者的临床表现、排除其他原因所致的移植肾功能障碍，以及减少他克莫司剂量后血清肌酐水平的下降。他克莫司的慢性肾毒性可能是不可逆的，可导致移植肾失功，因此被视为维持免疫抑制的“代价”。
幸运的是，有证据表明，使用低剂量他克莫司的免疫抑制方案及严密的血药浓度监测可最大限度地减少其不良反应。不论肾移植时间长短，他克莫司相关的急性和慢性肾毒性风险都不会降低，故患者需要定期监测他克莫司的血药浓度，不能放松警惕。
服用他克莫司注意事项：
①服药时间应严格固定，每日2次，间隔12小时；
②服药时间以饭前1小时或饭后2小时为宜；(https://www.daowen.com)
③他克莫司口服吸收少、个体差异大、治疗窗窄、不良反应较多，用药期间应定期监测血药浓度。初始给药、调整剂量、加用有相互作用的药物时，需在给药3天后监测血药谷浓度，采血检验时间为下次给药前半个小时；一般测定稳态血药谷浓度作为调整剂量时的参考，血药谷浓度根据术后时间控制在相应范围；
④出现超过1日的持续呕吐或腹泻时，患者应及时就诊，以免影响他克莫司的血药浓度；
⑤他克莫司经细胞色素P450酶代谢，易与多种药物发生相互作用，使用过程中应避免随意服用其他药物，加用药物时须及时咨询医生或药师；
⑥服药期间应尽量避免食用西柚（葡萄柚）和西柚汁（葡萄柚汁），因其可升高他克莫司的血药浓度；有报道显示，绿豆可降低他克莫司的血药浓度，肾友们须谨慎食用；
⑦服药期间尽量避免使用中药，尤其是五味子、黄连、甘草、桑黄、贯叶、连翘等。
（文：林荣辉）
（4）他克莫司一定要空腹服用吗？
有肾友问：他克莫司的说明书上写着“建议空腹服用”，医生让我每天早上8时和晚上8时服用，他克莫司为什么一定要空腹服用呢？
空腹服药是指饭前1小时或饭后2小时服药。举个例子：如果早上8时服用他克莫司，那么在6时前或9时后吃早餐都可以称为空腹。
他克莫司有普通剂型和缓释剂型。以普通剂型的说明书为例：说明书上的给药方法是：推荐每日服药2次（如早晨和晚上），建议空腹或餐前1小时或餐后2～3小时服用。
推荐他克莫司空腹服用的原因是什么呢？这与他克莫司的口服生物利用度有关。他克莫司的平均生物利用度为20%～25%，也就是服用1粒他克莫司，真正能被人体吸收、进入血循环的量只有1/5～1/4粒。
在生物利用度如此低的情况下，饮食会进一步降低它的吸收率，尤其是高脂食物，碳水化合物产生的影响较轻。若在餐后服用他克莫司，他克莫司的吸收率会下降，口服生物利用度会进一步降低。
有研究显示，进食后，他克莫司的生物利用度会降低33%，而高脂饮食对他克莫司的吸收率影响更大。一项在15名健康男性志愿者参与的研究中显示，在空腹、高脂和低脂饮食下，分别单次口服5毫克他克莫司，其血药浓度平均峰值分别为25.6、5.88和9.03（纳克/毫升），血药浓度—时间曲线下面积均值为272、181、201（纳克/毫升）·小时。所以，从经济学角度而言，空腹服用他克莫司是为了避免浪费。
肾友们如果能够坚持空腹服药，那再好不过。但在实际生活中，要做到这点并非易事。试想：肾友们一般在早上8时和晚上8时服用他克莫司，这就意味着，大家要在早上6时前吃早餐，确实不太容易坚持。
所以，与其为了“节约”他克莫司，不如顺应自己的生活习惯，确定规律的用餐时间和服药时间。如果每天7时吃早餐，8时服药，那就一直维持下去，有助于维持他克莫司血药浓度的稳定。
由于不同的饮食成分对他克莫司的吸收率影响较大，故大家的饮食结构尽量不要有太大波动，不要一段时间每天大鱼大肉，一段时间每天只吃蔬菜，以免影响他克莫司血药浓度的稳定。
总之，肾友们若能坚持空腹服用他克莫司自然最好；如果无法长期坚持，那么保持稳定的饮食结构、固定的就餐时间和吃药时间即可。
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他克莫司一定要空腹服用吗
（文：林荣辉、陈婷婷）