肝癌合并BDTT首次治疗方法推荐
治疗原则：肝癌合并BDTT的治疗应以肝功能基础为前提，根据肿瘤情况和BDTT分型，首次治疗尽量选择能最大程度去除或控制肝癌原发病灶及BDTT的方法，强调通过联合多学科的综合治疗手段，延长患者生存时间和改善生存质量。
1.手术治疗
手术切除是治疗肝癌合并BDTT的首选治疗方式。研究结果显示：无论Ⅰ或Ⅱ型BDTT，阻塞性黄疸不是手术的绝对禁忌证，手术切除疗效优于非手术切除（证据级别Ⅱ b），围术期病死率＜5%，R0手术切除后5年生存率可达31%～43.6%，中位生存期可达23.7～45.8个月［4-5，20-24］，明显高于TACE治疗组。
手术切除适应证：①ECOG体能状态评分为0～1分；②肝癌原发病灶可切除并排除肝外转移；③BDTT分型为Ⅰ、Ⅱ a型。
手术方式：一般情况和肝功能良好的患者首选解剖性肝切除术，同时切除肝内病灶及相应病变胆管，肝储备功能良好患者行半肝及以上的大范围肝切除能减少肿瘤残留及复发风险［4，23-26］。①Ⅰ a型BDTT患者，应根据肝癌位置及癌栓范围，行解剖性肝段或半肝切除术。②Ⅰ b型及Ⅱ型BDTT患者，应在其预留肝体积足够的条件下，尽量采用病变侧半肝切除或扩大半肝切除术。③Ⅱ型BDTT患者，建议行前入路肝实质离断联合胆总管切开取栓，建议采用“q型胆管切开取栓法”（见附图1）［27］。④术中发现不能R0切除患者，可行姑息性肝癌切除联合BDTT取栓术，术后综合治疗可提高患者生存质量及生存期［5］。⑤癌栓与胆管处理：肝内BDTT通常与肿瘤整块切除，对肝外BDTT的处理是肝外胆管切除（bile duct resection，BDR）还是胆总管切开取癌栓目前尚无定论［4，20，23，28］。大部分BDTT呈膨胀性铸型生长，与胆管壁多无紧密粘连，易于剥离［29，30］，不建议常规行BDR，但若癌栓与胆管壁粘连紧密且冰冻病理阳性，则建议联合BDR。
附图1 肝癌合并胆管癌栓的“q型胆管切开取栓法”
注 A：肝癌位于S6，BDTT延伸至肝总管；B：离断右肝动脉和门静脉右支后，前入路切除右半肝，离断右肝静脉，右半肝仅剩右肝管与左肝相连；C：胆总管取纵向切口，下至胆总管下段，上至右肝管环形开口，呈q形切口，一体化切除右半肝及肝外胆管癌栓；D：术中胆道镜确认胆管癌栓取净后，可吸收缝线整形缝合胆总管及右肝管残端。
围手术期处理：①术前减黄的标准：（a）Ⅱ b转化为Ⅱ a型后方可手术（证据级别Ⅱb）［19］；（b）合并急性胆管炎患者；（c）梗阻性黄疸时间超过4周，合并明显营养不良尤其是高龄患者。②术前胆道引流时首选经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD），可以避免ERCP操作过程中潜在的肿瘤播散、癌栓出血及胆道感染等风险（证据级别Ⅲ）。③预留残肝体积（future liver reserve，FLR）＜40%患者应积极行PTCD减黄后联合其他手段，待FLR增加至≥40%，总胆红素＜50μmmol/L再行手术治疗［27］。
提高术后生存率措施：①辅助性TACE［31］：术后辅助性TACE可降低BDTT患者的术后复发率，延长生存时间（证据级别Ⅱ b）。②术后化疗［32］或辅助性靶向治疗可能对延长患者生存时间有益（证据级别Ⅲ）。
目前尚无肝移植治疗肝癌合并BDTT的大宗病例报道。文献报道［29，33］肝移植手术治疗肝癌合并BDTT的5年生存率可达20%～50%，但是复发率高达46.2%～80%。肝移植术后高复发率制约着其在肝癌合并BDTT的应用。但是，对于肝硬化严重、无法接受常规手术治疗的肝癌合并BDTT患者，肝移植可以作为一种值得探讨的治疗方式。
推荐意见2：ECOG 0～1分、肝癌原发病灶可切除、BDTT Ⅰ、Ⅱa型的患者可选手术切除（Ⅱ b，A）。
推荐意见3：ECOG 0～1分、肝癌原发病灶可切除、BDTTⅡ b型患者建议术前PTCD，转化为Ⅱa型后再手术（Ⅱ b，B）。
推荐意见4：建议BDTT患者术后行辅助性TACE（Ⅱ b，B）。
2.非手术治疗
BDTT的非手术治疗适用于肝肿瘤不可切除、伴肝外转移或者Ⅱ b型BDTT的患者，目的在于及时胆道引流改善肝功能，控制肝内病灶及癌栓生长，延长患者生存时间。
（1）胆管腔内区域性治疗：Ⅱ型BDTT的胆管腔内区域性治疗包括内镜下取栓、腔内BDTT消融和胆道引流等，目的在于迅速解除胆道梗阻。随着内镜技术的进步，胆道取栓或BDTT消融的成功率已达89%～100%［34，35］，较单纯胆道支架可最大程度控制BDTT，延长胆道通畅时间，可依据患者实际情况谨慎实施，治疗过程中需注意胆道出血、胆汁渗漏等并发症。(https://www.daowen.com)
胆道引流包括内镜下胆道支架植入术（ERBD）、超声内镜下胆道引流（EUS-BD）和PTCD等，适用于无法手术的BDTT伴胆道梗阻的患者。胆道引流可明显减轻临床症状、改善肝功能，是转化手术或进一步实施其他非手术治疗的前提。文献报道BDTT患者出现黄疸后其中位生存期仅为1～3个月，行胆道引流后可明显改善患者生存质量，并延长中位生存期3～7个月［6，7，36］。非手术患者的胆道引流首选内胆道支架，可通过ERCP或者经皮胆道穿刺植入，文献报道［35］金属支架的通畅时间较塑料支架延长1～3个月。超声内镜下胆道引流（EUS-BD）适用于ERCP失败的BDTT患者，包括超声内镜下对接技术（EUS-RV）、超声内镜下顺行途径技术（EUS-AG）和超声引导下经腔内胆汁引流（包括胆管十二指肠吻合术即EUS-CDS和肝胃吻合术即EUS-HGS），总体成功率在77%～94%，并发症发生率5%～27%［37］，可依据患者实际情况谨慎实施。PTCD适用于无法进行内引流的BDTT患者，需注意防止脱管、胆汁渗漏及水电解质失衡等。
推荐意见5：肝癌原发病灶不可切除、BDTTⅡ型伴有阻黄的患者行胆道引流（Ⅱ b，A），同时可谨慎实施胆道取栓或消融术（Ⅱ b，B）。
（2）TACE：是治疗不可切除肝癌合并BDTT的常用方法。韩国回顾性调查结果［36］显示：BDTT患者行TACE后的中位生存时间为6.0个月，优于保守治疗组的1.6个月。上海东方肝胆外科医院［5］报道BDTT患者行TACE治疗后中位生存时间为11.0个月，明显优于保守治疗组的3.0个月。TACE与其他治疗方法如放射治疗、靶向治疗等联用则可能取得更佳疗效。国内的一项研究显示［38］：TACE联合125I粒子支架治疗肝癌合并BDTT患者，其中位生存时间可达11.0个月，高于单纯TACE组的9.0个月，建议TACE联合其他治疗方法提高疗效。
推荐意见6：肝功能Child-Pugh A或B级、ECOG0～1分、肝癌原发病灶不可切除BDTT患者可选择TACE（Ⅱ b，B），建议与其他治疗如放射治疗、靶向治疗等联用（Ⅱ b，A）。
（3）放射治疗：随着放射治疗技术的进步，三维适形放射治疗、调强适形放射治疗和立体定向体部放射治疗等的发展可提高靶区剂量的同时，最大限度保护正常肝组织，在肝癌的治疗中起着越来越重要的作用。Iwamoto等［39］报道了45例肝癌合并BDTT/PVTT患者，放疗的局部控制率为42.5%，中位OS可达13.3个月；Suh等［7］研究发现放疗对于BDTT的局部控制率可达67%；Huang等［40］研究发现放疗联合TACE的中位OS为13.4个月；一项纳入641例阻黄患者的荟萃分析［41］结果显示，内放疗联合胆道支架较仅胆道支架可明显延长支架通畅时间和总体生存时间，建议肝肿瘤不可切除的BDTT患者选择放射治疗，并可与其他治疗方式如TACE、胆道支架等联用。
靶区定位采用CT和MRI检查图像融合技术确定肝癌大体肿瘤的范围再外加5～10mm。原发肿瘤和胆管癌栓可分开照射。放射治疗最佳剂量和分割目前尚无足够证据，但文献报道［7］放射总剂量应大于45Gy。
推荐意见7：肝功能Child-Pugh A或B级、ECOG 0～1分、肝癌原发病灶不可切除的BDTT患者可选择放射治疗，放射治疗靶区可包括原发灶和BDTT或仅BDTT（Ⅱ b，B），建议同时联合TACE（Ⅱ b，A）。
（4）抗病毒治疗：抗病毒治疗HBV持续感染是乙肝相关肝癌发生发展、复发的重要危险因素，更是肝癌患者死亡的危险因素，抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善肝癌患者生存［30］。BDTT虽已是肝癌发展的中晚期阶段，抗病毒治疗仍不容忽视，如何选用药物及时机参考《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》（Ⅰ a，A）［42］。
（5）系统性治疗：阿特利珠单抗联合贝伐单抗（T+A）［43］、索拉非尼和仑伐替尼已被CFDA批准为不可手术或转移性肝细胞癌的一线治疗药物，可适用于肝功能Child-Pugh A级所有类型肝癌合并BDTT患者（Ⅰa，A）［44，45］。瑞戈非尼/阿帕替尼适用于索拉非尼/仑伐替尼耐药后的二线治疗（Ⅰa，A）［46］。
EACH研究果显示：含奥沙利铂的化疗方案（FOLFOX）对晚期肝癌可获得部分客观疗效，患者耐受性尚好，一般情况较好或者已合并肝外转移的患者可考虑应用（Ⅰ b，A），建议同时对癌栓进行区域性治疗［47］。
免疫检查点阻断剂（CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等）有一定的抗肿瘤作用，其与靶向药物联用可能获得更好的效果［48］，其在肝癌合并BDTT治疗中作用有待大规模的临床研究加以验证。
对于肝功能Child-Pugh C级，合并大量腹腔积液或消化道出血、肝性脑病表现的患者，因无法耐受针对肿瘤的治疗，建议行支持治疗。若进行支持治疗后肝功能有好转，则可依据诊疗路径考虑相应的治疗。
此外，对于不可切除肝癌合并BDTT患者，可采用适宜的中医中药改善症状，减轻放化疗不良反应，提高生存质量。
推荐意见8：建议BDTT伴乙型肝炎的患者给予核苷类似物抗病毒治疗，并选择强效高耐药屏障药物（Ⅰ a，A）。
推荐意见9：T+A方案/索拉非尼/仑伐替尼可作为肝癌合并BDTT患者的基本药物（Ⅰ b，A），建议与其他局部治疗方法如手术、TACE、放射治疗等联用；瑞戈非尼/阿帕替尼可用于索拉非尼/仑伐替尼耐药的二线治疗（Ⅰ b，A）；靶向药物与免疫检查点抑制剂联合方案适应于一线或二线系统治疗（Ⅰ b，A）。
推荐意见10：对于肝功能Child-Pugh C级，合并大量腹腔积液或消化道出血、肝性脑病表现的患者，建议仅行支持治疗（Ⅰ a，A）。