三、分子生物学

（一）基因突变

1954年，Dresdale首次报道了1例家族性原发性肺动脉高压家系，提示某些肺动脉高压可能与基因突变有关。1997年发现染色体2q31-32有一个与家族性肺动脉高压有关的标记，2000年明确该区域中编码骨形成蛋白2型受体（BMPR2）基因突变是肺动脉高压重要的遗传学机制。最近发现，ALK1/Endoglin基因突变与遗传性出血性毛细血管扩张症合并特发性肺动脉高压的发病有关，可引起内皮细胞增生（血管新生）和肺动脉平滑肌细胞增生，引起肺动脉高压特征性病理改变。各种类型肺动脉高压可能均有遗传因素参与。

（二）钾通道

缺氧可抑制小肺动脉平滑肌细胞的电压门控钾通道（KV），导致钙通道开放增加，从而引起缺氧性肺血管收缩反应及血管重构。研究表明肺动脉高压以肺动脉平滑肌细胞的KVL5表达下调为主，慢性缺氧性肺高压则KVL5、KV2.1的表达均下调；食欲抑制药如芬氟拉明、阿米雷司则可直接抑制KVL5和KV2.1；二氯乙酸甲酯（DCA）和西地那非可增加钾通道的表达及活性。因此，钾通道功能异常在肺动脉高压发病机制中起重要作用。

（三）增生和凋亡(https://www.daowen.com)

小肺动脉重构与内皮细胞过度增生及凋亡抵抗有关。目前认为缺氧、机械剪切力、炎症、某些药物或毒物及遗传易患性均可导致内皮细胞的异常增生。病理学研究发现，丛样病变是由异常增生的内皮细胞和成纤维细胞构成的通道。而特发性肺动脉高压丛样病变为单克隆起源内皮细胞构成，与生长抑制基因如转化生长因子β（TGF-β）2型受体和凋亡相关基因Bax缺陷有关。另外，特发性肺动脉高压及先天性心脏病相关性肺动脉高压丛样病变中还存在内皮细胞凋亡抵抗，导致不可逆性小肺动脉重构。

（四）5-羟色胺转运系统

肺动脉高压患者血液中5-羟色胺（5-HT）水平升高，而最主要储存库—血小板中的含量却是下降的。多种类型肺动脉高压患者血浆中5-HT水平升高，即使肺移植或前列环素治疗也不能纠正；食欲抑制药阿米雷司、芬氟拉明与5-HT载体相互作用促使血小板释放5-HT，并抑制其再摄取，导致血浆5-HT水平升高，因此也是一种钾通道拮抗药。临床及动物实验均证实，肺动脉平滑肌细胞中5-HT载体的表达和（或）活性升高均可引起小肺动脉重构。

（五）炎症机制

部分系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者经免疫抑制药治疗后病情明显改善，某些肺动脉高压患者体内可检测到循环自身抗体如抗核抗体及炎性细胞因子如IL-1和IL-6表达升高，肺组织学检查发现巨噬细胞和淋巴细胞炎性浸润，趋化因子RANTSE和fractalkine表达增加，提示炎症机制在肺动脉重构机制中起重要作用。