雌二醇（Estradiol）
【商品名】
雌二醇、17β－雌二醇、爱斯妥、半水合雌二醇、得美素、妇舒宁、更乐、康美华、诺坤复、欧适可、求偶二醇、松奇、伊尔、伊司乐、周效。
【药理】
1.药效学
雌二醇为体内主要由卵巢成熟滤泡分泌的一种天然雌激素，为育龄妇女体内卵巢分泌的受体水平活性最高的雌激素，能促进和调节女性性器官及副性征的正常发育。其主要药理作用为：①促使细胞合成DNA、RNA和相应组织内的蛋白质，促使子宫内膜增生。②增强子宫平滑肌的收缩。③促使乳腺导管发育增生，但较大剂量能抑制腺垂体释放催乳素，从而减少乳汁分泌。④抗雄激素作用。⑤降低血中胆固醇，并能增加钙在骨中的沉积。⑥通过负反馈减少下丘脑促性腺激素的释放，导致垂体释放的尿促卵泡素（FSH）和黄体生成素（LH）减少，从而抑制排卵。男性LH分泌减少可使睾丸分泌的睾酮减少。
绝经后，卵巢功能衰竭，雌二醇的生成几乎停止，从而引起血管功能障碍，体温调节不稳定，临床表现为潮热、多汗、睡眠障碍、泌尿生殖系统萎缩及骨质疏松等症状。雌激素替代疗法可改善绝经妇女由于缺少雌二醇而引起的以上症状。
2.药动学
戊酸雌二醇口服吸收迅速且完全，在吸收和首次通过肝脏过程中，经类固醇酯分解为雌二醇和戊酸，仅约3%的雌二醇可被生物利用。通常4～9小时雌二醇达血药峰浓度，约为15pg／ml，24小时内血清雌二醇浓度下降至约8pg／ml。多次口服本药后血药浓度为15～30pg／ml，较单次给药时高约2倍，停药后2～3日内恢复至用药前水平。
经皮给药后3小时，雌二醇可达治疗水平。使用本药缓释贴片后，人体皮肤平均渗透量为每日50μg，达峰时间为22小时，血药峰浓度达43.8pg／ml。经皮给药后7日内可维持有效而平稳的血药浓度水平。停药后24小时，血清雌二醇水平即恢复至给药前水平。
雌二醇与白蛋白、性激素结合球蛋白（SHBG）结合（血清中未结合的雌二醇为1%～1.5%，与SHBG结合的雌二醇为30%～40%）。雌二醇单次静脉给药后的表观分布容积约为1L／kg。雌二醇主要经肝脏代谢，代谢过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及硫酸盐、葡萄糖醛酸化物的形成，代谢物的雌激素活性明显降低，甚至无雌激素活性。单次静脉内给药后，雌二醇总血清清除率为10～30ml／（min·kg）。部分代谢产物随胆汁排泄，进入肠肝循环，最终的代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式随尿液排泄。
【临床应用】
1.用于补充雌激素不足［如萎缩性阴道炎、女性性腺功能不良、外阴干燥症、绝经期血管舒缩症状、卵巢切除、原发性卵巢衰竭、绝经期综合征（如潮热、多汗、失眠、急躁）］。
2.用于闭经、月经异常、功能性子宫出血、子宫发育不良、退乳。
3.用于预防雌激素水平下降引起的骨质疏松症。
4.用于治疗晚期乳腺癌（绝经期后妇女）。
5.用于晚期前列腺癌。
6.与孕激素联用以抑制排卵。
【用法与用量】
成人
·补充雌激素不足
·口服给药 ①雌二醇片：初始剂量为1～2mg，如未能缓解血管舒缩症状，则应改用一日4mg。②戊酸雌二醇片：a.周期性治疗：一日1mg，连用20～25日（有完整子宫的患者，至少在雌激素治疗的最后12日内给予孕激素），停药5～6日，25～31日为一周期，停药后可出现撤药性出血，之后开始下一周期治疗。b.连续性治疗：子宫切除且停药周雌激素缺乏症状严重复发的患者，可连续用药。本药一日1mg，每月必须加用至少12日的孕激素，孕激素治疗停止后可能发生出血。
·经皮给药 ①雌二醇贴片：a.周期性治疗：一次4mg，一周2次，每隔3～4日更换1次。用药3周后，停药1周。有完整子宫的患者在用药周期的最后10～12日口服孕激素（如醋酸甲羟孕酮一日5mg）。b.连续性治疗：子宫切除且停药周雌激素缺乏症状严重复发的患者，可连续用药。一次4mg，一周2次，在每个月的最后10～12日口服孕激素（如醋酸甲羟孕酮一日5mg）；或本药一日2mg，联用小剂量孕激素（如醋酸甲羟孕酮2.5mg），减量或停药均应在6个月内逐渐完成。②半水合雌二醇贴片：初始剂量为一次1.5mg，一周1次。如症状未缓解，可于数月后增至一次3mg（最大剂量），一周1次。3周为一周期，可连续使用或停药1周后开始下一周期。子宫内膜完整的患者须加用孕激素，于用药周期的最后10～14日使用，每个周期至少使用10日。③雌二醇缓释贴片：一周2.5mg，连用3周，停药1周。用药周期的最后5日加用醋酸甲羟孕酮4mg，连用5日。④雌二醇凝胶：平均剂量为一日1.5mg，每个月使用24～28日。如联用孕激素，则于最后12日联用。⑤苯甲酸雌二醇软膏：一次1.35mg，一日1次，每个月使用24日，第15～24日每日口服醋酸甲羟孕酮片4mg。
·阴道给药 雌二醇阴道片、雌二醇阴道胶囊：一次0.025mg，一日1次，连用2周，随后一次0.025mg，一周2次。
·肌内注射 ①苯甲酸雌二醇注射液：一次1～2mg，一周2～3次。②戊酸雌二醇注射液：一次5～10mg，每1～4周1次。
·功能性子宫出血
·肌内注射 苯甲酸雌二醇注射液：一日1～2mg，止血后酌情减量。
·子宫发育不良
·肌内注射 苯甲酸雌二醇注射液：一次1～2mg，每2～3日1次。
·退乳
·肌内注射 苯甲酸雌二醇注射液：一日2mg，不超过3日，随后减量或改用小剂量口服制剂至生效。
·抑制骨矿物质丢失
·口服给药雌二醇片：一日1～2mg可充分抑制骨矿物质的丢失。
·前列腺癌
·肌内注射 戊酸雌二醇注射液：一次30mg，1～2周1次。可按需调整用量。
【不良反应】
1.心血管系统
血栓症（包括静脉血栓形成、血栓性静脉炎）、静脉曲张恶化、血压升高。上市后还有心悸、不稳定型心绞痛、心率增加、心肌缺血、静脉炎的报道。
2.代谢／内分泌系统
乳房胀痛、水钠潴留、乳房增大、乳汁分泌、乳腺癌、体重增加。上市后还有体重降低的报道。
3.呼吸系统
支气管炎、哮喘、鼻咽炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、鼻窦阻塞。上市后还有喉部干燥、呼吸困难的报道。
4.肌肉骨骼系统
关节炎、骨痛、关节痛、背痛、颈痛、四肢疼痛。上市后还有肌肉痉挛的报道。
5.泌尿生殖系统
子宫纤维肉瘤增大、宫颈黏液过度分泌、阴道少量出血、阴道突破出血、阴道分泌物增加、阴道不适、子宫内膜增厚（联用孕激素可预防）、痛经、尿路感染、阴道炎、阴道疼痛、无症状的生殖器细菌生长、生殖器念珠菌感染。上市后还有性欲降低、尿频的报道。
6.免疫系统过敏反应。
7.神经系统
头痛、头晕、失眠。上市后还有感觉异常（包括口腔感觉异常）、昏睡、脑膜瘤、失语症、智力迟钝、感觉减退、步态障碍的报道。
8.精神
情绪变化、焦虑、抑郁。上市后还有易激惹、神经质的报道。
9.肝脏
胆结石。上市后还有急性肝炎的报道。
10.胃肠道
恶心、呕吐、消化不良、腹部痉挛、胃肠胀气、腹痛、腹泻。上市后还有味觉障碍、便秘、口干、食欲降低、胃肠道出血、舌肿胀、唇肿胀的报道。
11.皮肤
皮疹、潮热、脱发。外用制剂可使用药部位出现皮肤发红、刺激或轻度短暂红斑。上市后还有多汗、瘙痒、荨麻疹、黄褐斑、乳头和乳晕变色、皮肤变色、干燥、盗汗、血管神经性水肿的报道。
12.眼
上市后有眼部刺激、眼部充血、视觉异常的报道。
13.其他
水肿、腿部痉挛（与静脉栓塞无关，通常持续3～6周）、流行性感冒、流感样疾病、疼痛、感染。上市后还有恶性间质瘤、肌阵挛、虚弱、不适、疲乏的报道。
【注意事项】
1.特别警示
①有子宫的患者使用雌激素可增加发生子宫内膜癌的风险，联用孕激素可降低子宫内膜增生（为子宫内膜癌的前兆）的风险。如绝经后妇女出现不明原因的持续性或复发性生殖器异常出血，应采取充足的诊断措施（包括定期或随机进行子宫内膜取样检查）以排除恶性肿瘤的发生（FDA药品说明书－雌二醇贴片）。②单用雌激素或与孕激素联用均不应用于预防心血管疾病和痴呆。①WHI研究显示，绝经后妇女（50～79岁）单用雌激素或与孕激素联用，有增加发生心肌梗死、脑卒中、肺栓塞（PE）、深静脉血栓形成（DVT）的风险。②WHIMS研究显示，绝经后妇女（65岁及65岁以上）单用雌激素或与孕激素联用，有增加发生痴呆的风险（FDA药品说明书－雌二醇贴片）。③WHI研究显示，雌激素与孕激素联用有增加发生浸润性乳腺癌的风险（FDA药品说明书－雌二醇贴片）。④单用雌激素或与孕激素联用时应根据治疗目标和患者个体风险采用最低有效剂量和最短疗程（FDA药品说明书－雌二醇贴片）。⑤意外接触本药可使青春期前女性出现乳房发育和乳房肿块，青春期前男性出现男子乳腺发育和乳房肿块，脱离暴露后乳房症状可自行缓解（FDA药品说明书－雌二醇透皮喷雾剂）。
2.用药警示
①子宫切除及绝经后妇女可在任一日开始用药。如患者仍有月经周期，则应在出血的第5日开始用药。②子宫内膜完整且有生育能力的妇女，在使用本药和孕激素的治疗中，仍应采用非激素类药进行避孕。③有子宫的患者需联用孕激素以降低子宫内膜增生的风险，伴子宫内膜异位史的子宫切除患者亦需联用孕激素。④有证据显示，HRT可使绝经期和绝经后妇女发生乳腺癌的风险相对增加。如持续治疗5年以上，则必须权衡利弊，并进行定期的检查。⑤长期或大量使用本药者，停药或减量时须逐步进行。⑥用药前应排除泌乳素瘤。⑦有黄褐斑倾向的妇女，在使用HRT期间应避免阳光或紫外线照射。⑧肢体固定术（如事故后）前应停药，择期手术前应停药6周，以降低血栓发生的风险，并防止卧床时间延长。⑨以下妇女不应使用本药阴道环：阴道生理性或病理性狭窄、阴道感染、子宫颈脱垂、脱肛、膀胱突出，或其他可增加阴道刺激、溃疡风险或增加阴道环脱落风险的疾病。如出现阴道溃疡、糜烂或阴道壁粘着，应移除阴道环，待完全恢复后方可再次置入。确保阴道环置入阴道正确位置（避免意外置入膀胱内）。
3.禁忌证
①对本药过敏者。②疑有或患有受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤（如乳腺癌、阴道癌、子宫颈癌）患者。③不明原因的阴道出血患者。④子宫内膜增生患者。⑤子宫内膜异位症患者。⑥血栓栓塞性疾病或有其病史者。⑦特发性血胆红素过高（Rotor）综合征、慢性特发性黄疸（Dubin－Johnson）综合征患者。⑧重度肾病患者。⑨重度心脏病患者。⑩肝脏肿瘤（良性或恶性）或有其病史者（可能发生危及生命的腹腔内出血）。[11]重度肝病患者。[12]重度高三酰甘油血症患者。[13]镰刀细胞性贫血患者。[14]伴有血管病变的严重糖尿病患者。[15]先天性脂肪代谢异常患者。[16]卟啉病患者。[17]C蛋白、S蛋白、抗凝血酶缺乏或其他已知的易栓症患者（国外资料）。[18]儿童。[19]确诊或疑似妊娠者。[20]哺乳期妇女。
4.慎用
①有乳腺癌家族史者。②有乳腺结节、乳腺囊性纤维症及乳房X线检查异常者。③子宫良性肿瘤（子宫肌瘤）患者。④癫痫患者。⑤轻至中度心脏病患者。⑥抑郁症患者。⑦偏头痛患者。⑧手足抽搐患者。⑨小舞蹈病患者。⑩垂体肿瘤（下丘脑肿瘤）患者。[11]高血压患者。[12]脑血管或冠状动脉疾病患者。[13]哮喘患者。[14]糖尿病患者。[15]代谢性骨病伴高血钙患者。[16]凝血风险增加（如凝血异常、长期卧床、静脉曲张、某些恶性疾病）的患者。[17]内耳迷路骨性硬化伴进行性听力丧失（耳硬化症）的患者。[18]轻至中度肝、肾病患者。[19]曾因雌激素出现胆汁淤积性黄疸的患者（国外资料）。[20]甲状旁腺功能减退患者（国外资料）。[21]系统性红斑狼疮患者（国外资料）。
5.不良反应的处理方法
①如出现乳房胀痛、水钠潴留、恶心、阴道突破出血，可能为剂量过高的表现，此时必须相应减少剂量。②如出现以下情况应立即停药：首次发生偏头痛或频繁发作严重头痛、突发性感觉障碍（如视觉或听觉障碍）、血栓性静脉炎或血栓栓塞的前兆指征（如异常的下肢痛或下肢水肿、不明原因的呼吸或咳嗽时的刺痛感）、胸部疼痛及紧缩感、癫痫发作次数增加、血压显著升高、黄疸、肝炎、全身瘙痒、子宫内膜异位症被激活、子宫平滑肌瘤的体积增大。③如出现频繁或持续异常的子宫出血，应进行子宫内膜检查。④如疑似或出现脑卒中，应停药。⑤如出现高钙血症，应停药，并给予适当措施降低血清钙水平。⑥如出现部分或完全失明、眼球突出、复视、偏头痛，应停药并进行检查；如检查显示存在视盘神经水肿或视网膜血管损害，应永久停药。⑦三酰甘油升高可增加发生急性胰腺炎的风险，如出现胰腺炎，应考虑停药。⑧如出现血管神经性水肿，应永久停药。
6.药物对检验值或诊断的影响
①美替拉酮试验反应减弱。②去甲肾上腺素导致的血小板凝集可增加。③磺溴酞钠（BSP）试验提示存在潴留。④用血清蛋白结合碘（PBI）测试甲状腺功能，T4的结合增加，T3血清树脂的摄取减少［血清甲状腺结合球蛋白（TBG）增多所致］。放射性碘（131I）及血清促甲状腺素（TSH）则不受雌激素的影响。
7.用药前后及用药时应当检查或监测
①用药前应详细询问病史，并进行内科及妇科检查（包括乳房检查及宫颈细胞涂片）。②用药期间应定期监测血压、肝功能，乳腺、腹腔、盆腔检查及宫颈细胞学检查。③有子宫的女性应每年进行子宫内膜取样，以确定是否出现子宫内膜癌体征。如出现不明原因异常的阴道出血，应进行充分检查包括子宫内膜取样以排除恶性肿瘤。④用于预防骨质疏松时应监测骨密度。⑤糖尿病患者应监测血糖控制情况，正接受降脂治疗的高脂血症患者应监测血脂控制情况，正接受甲状腺替代治疗的患者应监测甲状腺功能。
8.其他注意事项
本药乳剂、凝胶与防晒霜合用可能增加本药的吸收，故不得在用药部位附近使用防晒霜。使用本药喷雾剂前1小时使用防晒霜不影响本药吸收，但使用本药喷雾剂后1小时使用防晒霜可减少本药的吸收。此外，使用外用制剂时还应避免与强效皮肤清洁剂、酒精含量高的洁肤品、角质层分离剂（如水杨酸、乳酸）及其他影响皮肤的药物（如细胞毒药）合用。
9.特殊人群
（1）儿童：本药易引起儿童性早熟，故儿童禁用。
（2）老人：WHI研究显示，绝经后妇女（50～79岁）单用雌激素或与孕激素联用，有增加发生心肌梗死、脑卒中、肺栓塞、深静脉血栓形成的风险；WHIMS研究显示，绝经后妇女（65岁及65岁以上）单用雌激素或与孕激素联用，有增加发生痴呆的风险。
（3）妊娠期妇女：①妊娠期间使用雌激素，可能导致胎儿畸形。用药后所生女婴可能出现生殖道异常，女婴成年后发生阴道腺病、宫颈鳞状上皮发育不良或宫颈腺癌的风险增加。确诊或疑似妊娠者禁用本药。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为X级。
哺乳期妇女 雌激素可随乳汁排泄，并可抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。用于退乳时需停止哺乳。
【制剂与规格】
雌二醇片 1mg。
贮法：30℃以下保存。
戊酸雌二醇片 ①0.5mg。②1mg。
雌二醇贴片 ①2mg。②4mg。
贮法：30℃以下保存。
半水合雌二醇贴片 1.5mg。
雌二醇缓释贴片 2.5mg（4.0cm×2.6cm）。
贮法：密闭，阴凉（不超过20℃）处保存。
雌二醇阴道片 25μg。
贮法：遮光、密闭，20℃以下保存，不可冷藏。
雌二醇阴道胶囊 25μg。
贮法：遮光、密闭保存。
雌二醇凝胶 ①0.06%（30g：18mg）。②0.06%（40g：24mg）。③0.06%（80g：48mg）。④0.1%（0.25g：0.25mg）。⑤0.1%（0.5g：0.5mg）。⑥0.1%（1g：1mg）。
贮法：遮光、密闭，阴凉处保存。
雌二醇定量透皮喷雾剂 每喷90μL，含本药含1.53mg。
贮法：20～25℃（15～30℃）保存，不可冷冻。
半水合雌二醇乳剂 1.74g：4.35mg。
贮法：20～25℃（15～30℃）保存。
苯甲酸雌二醇软膏 1.5g：1.35mg。
贮法：遮光、密闭保存。
雌二醇阴道环 2mg。
贮法：15～30℃保存。
苯甲酸雌二醇注射液 ①1ml：1mg。②1ml：2mg。③1ml：5mg。
戊酸雌二醇注射液 ①1ml：5mg。②1ml：10mg。
贮法：遮光、密闭保存。