【病理与分期】
一、病理
1.典型慢粒
典型慢粒即Ph阳性，bcr/abl重组基因阳性的慢粒，占90%以上；在Ph阴性患者中又有5%左右，bcr重组基因阳性，称Ph阴性，bcr/abl阳性慢粒，其临床表现、治疗反应及预后与Ph阳性、bcr/abl阳性慢粒相似，同属于典型慢粒。
2.不典型慢粒
不典型慢粒又称Ph阴性、bcr/abl阴性的慢粒，占所有慢粒的5%左右。一般年龄较大（中位年龄＞65岁），脾脏轻度肿大，白细胞数增高较少，分类中单核细胞较多，贫血多见，血小板数多减少，治疗效果差，预后不良。
患者在临床表现、血象、病态造血及预后上更接近于MDSⅣ型，即慢性粒-单细胞白血病，目前倾向于将此类Ph阴性、bcr/abl阴性的慢粒归入慢性粒-单细胞白血病。
3.幼儿型慢粒
发生于4岁以下幼儿或婴儿的慢粒，临床上极少见，约占儿童白血病的2.8%。患儿常有颜面湿疹样皮疹，巨大红斑丘疹或黄色瘤，易患中耳炎、化脓性淋巴结炎和反复呼吸道感染。淋巴结肿大明显而脾大相对较轻，出血症状出现较早。白细胞计数中度增高而单核细胞常增多，HbF却异常增高至40%～50%，Ph染色体阴性。白消安疗效较差。中位生存期＜2年。
二、分期
（一）国内慢性粒细胞白血病的分期诊断标准（1989年）
1.慢性期
1）临床表现
无症状，或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。
2）血象
白细胞数增高，主要为中性中晚幼和杆状粒细胞，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜5%，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多，可有少量有核红细胞。
3）骨髓象
增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中晚幼粒细胞和杆状核粒细胞增多。原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜10%。
4）有Ph染色体
5）CFU-GM培养
集落或集簇较正常明显增加。
2.加速期
具有以下其中两项者，考虑为本期。
（1）不明原因的发热、贫血、出血加重和（或）骨骼疼痛。
（2）脾脏进行性肿大。
（3）非药物引起的血小板进行性降低或增高。
（4）原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）在血和（或）骨髓中＞10%。
（5）外周血嗜碱性粒细胞＞20%。
（6）骨髓中有显著的胶原纤维增生。
（7）出现Ph以外的其他染色体异常。
（8）传统的抗CML药物治疗无效。
（9）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇与集落比值增高。
3.急变期
具有下列之一者可诊断为本期：
（1）原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）或原淋巴细胞+幼淋巴细胞或原单+幼单在外周血或骨髓中＞20%。
（2）外周血中原始细胞+早幼粒细胞＞30%。
（3）骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞＞50%。
（4）有髓外浸润。
此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。
（二）WHO诊断标准
此病一般分两期或三期：初起为隐匿的慢性期，随后进展为加速期或急变期。
1.临床表现
大部分患者诊断于慢性期（CP）。20%～40%的患者在诊断时无症状，仅在常规检查时发现白细胞过高。常见的症状有疲劳、体重减轻、贫血、盗汗和脾大。少数患者以急变为首发表现，一般状况较差，有重度贫血、血小板减少和巨脾。
2.血象
白细胞数明显增高，以中性粒细胞为主，可见各阶段的粒细胞以晚幼粒细胞和杆状核为主。原始细胞＜2%，嗜酸、嗜碱性粒细胞绝对值增多。单核细胞一般＜3%。血小板正常或增高。多数患者有轻度贫血。
3.骨髓象
明显增生，尤以粒系为著，分化发育正常，无病态造血。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。原始细胞＜5%，若＞10%则已进展至加速期。40%～50%的患者的巨核细胞明显增生，有的则正常或轻度减少；巨核细胞可小于正常，并有核分叶少。红系比例常减少。约30%骨髓标本中可见假性戈谢细胞和海蓝组织细胞。若粒系有明显的病态造血或有明显的小的病态巨核细胞或明显的纤维化，均提示已进入加速期（AP）。若原始细胞≥20%，则已进展至急变期（BP）。
4.组化/免疫分型
慢粒慢性期（CML-CP）时中性粒细胞的碱性磷酸酶染色明显减弱。慢粒急变期（CML-BP）时，髓过氧化酶可增强、减弱或消失。慢性期（CML-CP）时的免疫表型为髓系的弱表达，如CD15+，HLA-DR+。急变期（CML-BP）时则有各种髓系和（或）淋系的抗原表达。
5.细胞遗传学90%～95% CML具有典型
细胞遗传学90%～95% CML具有典型的t（9；22）（q34；q11）异常核型，即Ph染色体。除第9号和第22号染色体外，也可有涉及第三或第四条染色体所形成的复杂易位。80%的患者在疾病进展时发生克隆演变，出现Ph以外的染色体异常。常见的附加染色体异常有+8，双Ph，inv（17q）等。
6.基因诊断
可用FISH、RT-PCR或Southen Blot技术证明骨髓细胞存在BCR-ABL融合基因。这是诊断CML的金标准，也依此与其他慢性骨髓增生性疾病鉴别。由于BCR断裂点的不同，可形成不同的BCR-ABL编码蛋白。最常见的在BCR外显子12～16或b1～b5（为M-BCR），与ABL基因编码为典型的P21。bcr/abl少数患者的断裂点在BCR的u区，外显子17～20或c1～c4（称为u-BCR）形成P230融合蛋白，此类患者表现明显的中性粒细胞成熟。若断裂在BCR外显子1～2，被称为m-BCR，形成较短的融合蛋白（P190），常见于Ph+ALL，但90%Ph+CML患者中可检测到少量的P190。这类患者往往单核细胞增多，与慢性单核细胞白血病相似。
（三）WHO分期标准(https://www.daowen.com)
1.慢性期（CML-CP）
如上述，但临床、血象、骨髓象不符合加速期和急变期标准。
2.加速期（CML-AP）
具有下列各项之一或以上者：
（1）外周血白细胞和（或）骨髓中有核细胞中原始细胞占10%～19%。
（2）外周血嗜碱性粒细胞≥20%。
（3）与治疗无关的持续性血小板减少（＜100×109/L）或治疗无效的持续性血小板数增高（＞1000×109/L）。
（4）治疗无效的进行性白细胞数增加和脾大。
病态巨核细胞伴有网硬蛋白或胶原蛋白增加及（或）有重度病态粒系细胞应考虑为（CMIAP），但此点并未经大量临床研究证明是AP的独立标准，却往往与上述特点之一或数点共存。
3.急变期（CML-BP）
具有以下各项之一或以上者：
（1）外周血白细胞或骨髓有核细胞中原始细胞占≥20%。约70%的患者为急髓变，可以是中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红细胞或巨核细胞的原始细胞。20%～30%为急淋变。
（2）髓外浸润：常见部位是皮肤、淋巴结、脾、骨骼或中枢神经系统。
（3）骨髓活检示原始细胞大量聚集或成簇。如果原始细胞明显地呈局灶性聚集于骨髓，即使其余部位的骨髓活检示为慢性期，仍可诊断为BP。
（四）CML的疗效标准
1.国内通用的标准
1）完全缓解
（1）临床：无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。
（2）血象：血红蛋白＜100g/L，白细胞总数＜10×109/L，血小板计数为（100～400）×109/L。
（3）骨髓象：正常。
2）部分缓解
临床表现、血象、骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准。
3）未缓解
临床表现、血象、骨髓象3项均未达到完全缓解标准及无效者。
2.国际标准（A）
1）完全缓解
（1）白细胞计数＜10×109/L，分类正常，无幼稚细胞（原始、早、中、晚幼粒细胞）。
（2）血小板计数正常或不超过450×109/L。
（3）本病的临床症状、体征消失（如脾大消失）。
2）部分缓解
（1）白细胞计数降至治疗前的50%以上，及至少＜20×109/L。
（2）外周血白细胞计数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大。
3）无效
不能达到部分缓解者。
4）细胞遗传学反应
（1）无细胞遗传学反应：Ph染色体持续在所有分裂象中存在。
（2）微小细胞遗传学反应：Ph染色体被抑制占分裂象的35%～95%。
（3）部分细胞遗传学反应：Ph染色体被抑制占分裂象的5%～34%。
（4）完全细胞遗传学反应：Ph染色体细胞消失。
3.国际通用标准（B）
1）血液学缓解
（1）完全缓解（complete hematological response，CHR）：①白细胞数＜10×109/L，分类无不成熟粒细胞；②血小板数正常或≤450×109/L；③临床症状及体征消失，脾不可触及。
（2）部分缓解（partial hematological response，PHR）：①白细胞数降至治疗前50%以下或＜20×109/L；②外周血中仍有幼稚粒细胞；③脾大。
（3）无效：未达到部分缓解标准。
2）遗传学效应
（1）完全缓解（CCyR）：Ph染色体消失（Ph=0）。
（2）主要遗传学缓解（major cytogenetic response，MCyR）：Ph+≤35%。
（3）次要遗传学缓解（minor cytogenetic response，mCyR）：Ph+为36%～65%。
（4）无效（no respone，NR）：Ph+为65%～100%。
通常称Ph降至35%以下为遗传学有效应（cytogenetic respone，CyR），因与患者生存期和无疾病进展率相关。有的学者将Ph降至65%～85%称为微遗传学缓解（mini cytogenetic re sponse），Ph+为85%～100%时无效。
3）分子效应
巢式RT-PCR BCR-ABL mRNA转为阴性，或实时定量PCR示BCR-ABL表达率较治疗前下降3～4个对数级或等于0是现阶段的分子完全缓解标准。