宫颈癌的放射治疗
1.放疗的原则及个性化放疗
宫颈癌的放疗根据目的不同主要分为根治性放疗、术后辅助性放疗及局部姑息性放疗。放疗方式主要有体外照射及经阴道腔内后装近距离放疗。腔内放射的目的是控制局部病灶，体外放射则用以治疗盆腔淋巴结及宫颈旁组织等处的病灶。早期病例病灶仅在局部，故多以腔内放疗为主，体外放疗为辅；中期病例内外各半；晚期病例病灶多已出现盆腹腔淋巴结转移，故以体外放疗为主，腔内放疗为辅。之所以这样分配内、外照射的比例是因为：早期患者病灶局限，盆腔转移的概率极小，将主要放疗剂量集中于腔内近距离，有利于最大限度地杀灭肿瘤细胞，而对周围正常组织的损伤最小；对于晚期患者，整个盆腔甚至腹主动脉旁都可能有病灶累及，并且距离宫颈原发灶越远的转移灶其细胞活力可能越强，因此，加强外围照射，有效控制肿瘤的继续转移，可能要比控制宫颈原发灶的意义更大。
患者的个体情况有所不同（如身体素质、以往病史、对射线的耐受性及解剖情况等），肿瘤的部位、形状、体积、放疗敏感性、瘤床情况及病理类型亦各异，因此，设计治疗计划时必须要个性化考虑。
（1）早期浸润癌仅单纯腔内放疗即可，如需体外照射可依据宫旁情况及患者体形将放射野的长度、宽度及形状适当调整。
（2）大宫颈者可增加局部剂量或先给予消瘤量，小宫颈者可减少局部剂量。
（3）阴道侵犯多、阴道狭窄、宫颈呈空洞、合并炎症的可从全盆照射开始，并可增加全盆照射剂量，相应减少腔内治疗剂量。
（4）阴道浸润严重及孤立转移者可附加阴道塞子或模子进行腔内放疗。
（5）晚期宫颈癌（如冰冻骨盆）可考虑采用以体外照射为主的治疗方式。
（6）小宫体或宫颈残端癌可增加体外剂量或增加阴道剂量，因为残端短无法行颈管放疗。
（7）子宫偏位者，应调节体外剂量，以弥补远离子宫侧的宫旁剂量不足。在治疗过程中还要根据患者耐受及肿瘤反应的具体情况调整治疗方案。
2.放疗的适应证、禁忌证
（1）适应证：放疗是宫颈癌治疗的重要手段，各期宫颈癌均可采用放射治疗，但ⅡA期以前多以手术治疗为主，术后如存在复发危险因素时需补充放疗或同步放化疗；ⅡB期及以后则以放疗为主。由于宫颈腺癌对放疗欠敏感，因此，只要患者能耐受手术且估计病灶尚能切除者，应尽量争取手术。
（2）禁忌证：骨髓抑制如血白细胞总数＜3×109/L，血小板＜70×109/L，血红蛋白＜70 g/L；肿瘤广泛转移、恶病质、尿毒症；急性或亚急性盆腔炎；急性肝炎、精神病发作期、严重心血管疾病未控；宫颈癌合并卵巢肿瘤，应先切除卵巢肿瘤后再行放疗；照射区有新鲜伤口≤8周或皮肤病损；照射区有新鲜（≤8周）肠吻合、膀胱输尿管吻合伤口。
3.放疗与手术联合
（1）术前放疗：目的一是用于ⅠB2、ⅡA2期宫颈癌有较大的外生型肿瘤患者，在广泛子宫切除术前给予部分剂量的放疗，以缩小肿瘤、增加手术成功率；目的二是为不适合广泛子宫切除术、但全量放疗后子宫局部控制不佳而补充的腹腔镜辅助阴式全子宫切除术（LAVH）。
（2）术中放疗：由于技术原因、肠道并发症和防护问题等已较少应用。(https://www.daowen.com)
（3）术后放疗：术后补充盆腔照射或腔内后装治疗，适用于以下几种。①盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结阳性；②宫旁或阴道切缘距病灶≤3～5 mm阳性；③深层间质浸润；④LVSI；⑤不良病理类型或癌组织分化差；⑥局部大肿瘤。
4.放疗与化疗联合
适用于治疗中、晚期宫颈癌及盆腔复发的病例，在消除局部巨大肿瘤、控制肿瘤蔓延及晚期复发、转移中均有一定作用，可以改善患者的生存率，联合化疗比单纯放疗疗效好。
（1）放疗后化疗：以往常用此种方式作为晚期肿瘤放疗后的补充治疗或姑息治疗。目前认为，放疗后盆腔纤维化，小血管闭塞，对盆腔肿瘤的作用有限，故多不主张放疗后化疗，除非有盆外转移或可疑潜在转移的癌存在。
（2）放疗前化疗：理论上对缩小局部肿瘤体积及减少全身潜在性转移有利。但由于宫颈癌病灶大多较为局限且对放疗较为敏感，加之一些临床试验未证实放疗前辅助化疗可以提高宫颈癌放疗的疗效，因而并不提倡辅助化疗常规用于宫颈癌的放疗之前。一项对局部晚期宫颈癌（主要是Ⅱ～Ⅳ期）的随机试验显示，与单独放疗相比，放疗前化疗无论是在完全缓解率或生存率方面均无意义，并且可能会出现相关并发症，这可能与先期化疗延误了放疗开始的时间有关。一项涵盖了18个随机临床试验、2074名患者的Meta分析显示，先化疗再放疗与单独放疗相比，无论PFS、OS、局部无瘤生存、无转移生存方面都没有显示出优势，故对局部晚期宫颈癌在放疗前化疗的方法不推崇。
对手术后需补充放疗的患者，在放疗开始前的围术期时适当应用1～2个疗程化疗作为保护是可行的。2010年ASCO会议上（ABSTRACT 5005）介绍了一项NOGGO-AGO关于对高危宫颈癌术后辅助治疗的对照研究，将ⅠB～ⅡB期宫颈癌行根治性子宫切除术±盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫后伴有一个以上高危因素的患者，分别给予联合顺铂周疗的6周同步放化疗或先给予4个周期的紫杉醇＋卡铂化疗，而后序贯体外放疗，结果虽然生存获益不明显，但紫杉醇＋卡铂序贯体外放疗组在耐受性方面明显优于同步放化疗治疗组。
也有人尝试在适量放化疗后给予根治性手术的方法治疗中晚期宫颈癌。Houvenaegherl等报道了对35例局部晚期宫颈癌患者术前放化疗后行根治性手术的长期结果，术前接受顺铂＋氟尿嘧啶化疗联合A点45 Gy的放疗。结果ⅠB～ⅡB期患者中有12/20例、Ⅲ～ⅣA期患者中有4/15例获得完全组织学反应，盆腔控制率为88.6%，10年无瘤生存率为66.4%，5例患者术后出现严重并发症。
（3）同步放化疗：指放疗的同时辅以化疗，一些化疗药物除具有化疗的作用外，同时可以为放疗增敏，提高疗效，改善预后。同步放化疗可分别作用于不同的细胞周期，化疗使肿瘤细胞与放疗敏感时期同步化并干扰肿瘤细胞亚致死损伤后的DNA修复，起到放疗增敏作用。同步放化疗较诱导化疗周期短，可最大限度地减少肿瘤细胞在放疗后期的加速再增生和产生对治疗的交叉耐药性。随机对照试验结果显示，以铂类为基础的同步放化疗较单纯放疗能明显提高无瘤生存率及总生存率，与单纯放疗相比宫颈癌复发及死亡风险分别下降了50%和40%，虽然急性不良反应较重，但常为一过性，并不增加远期不良反应。因此，美国国立癌症研究所及NCCN指南均肯定了同步放化疗在治疗中、晚期宫颈癌中的作用，也是ⅠB2期以上宫颈癌治疗的标准模式。同步放化疗的适应证为：ⅠB2（不宜手术）～ⅣA期的局部晚期宫颈癌；ⅣB和复发转移性宫颈癌；根治术后存在高危因素的宫颈癌。常用的化疗方案是单药：顺铂每周30～40 mg/m2；氟尿嘧啶600 mg/m2，顺铂60～70 mg/m2，间隔3～4周重复，共2～3个疗程；联合化疗：PVB、PBM或BIP方案等。同步放化疗的不良反应高于单纯放疗或化疗，可能降低了患者对按时放疗的耐受性，尤其在年老体弱者，因此应因人而异，不应强调所有病例均使用同步化放疗，可以只对体质较好、晚期、不良病理类型的病例实施同步放化疗，同时应加强支持治疗，减轻不良反应，保证患者的生活质量及按时放疗。
5.放疗增敏药的使用
虽然宫颈癌放疗已取得了较大的进展，但仍有部分患者因对放疗不敏感而导致治疗失败。研究发现，细胞周期、凋亡受阻、DNA倍体、肿瘤组织中的乏氧细胞、缺氧诱导因子-1（HIF-1）等均与宫颈癌放射敏感性有关。肿瘤乏氧细胞对射线有抗拒性，其放射敏感性只有富氧细胞的1/3，因此，肿瘤内乏氧细胞量越多，对放疗的敏感性越差。HIF-1是广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，在人体及动物肿瘤中过度表达影响肿瘤的发生、发展及对放化疗的敏感性，因此，检测HIF-1在宫颈癌中的表达水平可预测其放疗效果。所谓增敏，就是使处于不同细胞周期的细胞同步化，并尽可能动员G0期细胞进入增生周期，以便于放射线将其杀伤。增敏的方法可概括为物理增敏（如加温、超短微波等）和化学增敏（如 metronidazon化学增敏药）。为了增强放射敏感性，国内外学者进行大量研究，在基因和分子靶向药物等方面也取得了一些进展。目前放射增敏药主要分为8类，包括乏氧细胞放射修饰药如米索硝唑，非乏氧细胞增敏药如5-碘-2-嘧啶酮-2'-脱氧核苷（IPdR），细胞毒类药物包括顺铂、紫杉醇等，生物治疗药物如EGFR阻断药IMG-C225（西妥昔单抗），血管生成调节药如ZD6474等用基因治疗的方法增强放射敏感性，还有增敏中药如毛冬青提取物、地龙提取物等。肿瘤的微环境极其复杂，虽经数十年的研究合成了大量不同类型的化合物，但能在临床应用的放射增敏药不多，因此，寻找高效低毒的放射增敏药，任务仍很艰巨。
6.国内常用的放疗技术
（1）体外照射：指射线经过一定的空间距离到达肿瘤组织进行治疗，一般均穿过皮肤后达到受照射的肿瘤组织。目前体外照射多由加速器或60Co体外照射机实施。放疗前首先应确定靶区，盆腔野一般应包括子宫、宫颈、宫旁和上1/3阴道（或距阴道受侵最低点2 cm），以及盆腔淋巴引流区如髂内、闭孔、髂外、髂总、骶前及腹股沟深淋巴结，ⅢA期患者包括全部阴道。应精确设定照射野：①盆腔前后野（矩形野）。上界：L4～5间隙；下界：闭孔下缘或肿瘤下界以下至少2 cm；侧界：真骨盆最宽处向外1.5～2 cm。同时，应用铅块或多叶光栅技术（MLC）遮挡正常组织。②四野箱式照射。③扩大野照射。髂总或腹主动脉旁淋巴结转移时，可从上述两种照射野上缘向上延伸至所需照射的部位，野宽8 cm。
（2）近距离放射治疗：指放射源在肿瘤附近或组织内进行放疗，后者又称组织间放疗，其放射源可在短距离内明显衰减。妇科近距离治疗最常用的是腔内放疗，指放射源置于宫腔、阴道内进行治疗。治疗过程中，先用不带放射性的模拟源模拟定位，再行源位置空间再建，经优化处理得出合理的剂量分布，也可直接应用标准程序。①剂量率：后装腔内治疗机根据其对“A”点放射剂量率的高低分为3类，即低剂量率（0.667～3.33 cGy/min）、中剂量率（3.33～20 cGy/min）、高剂量率（在20 cGy/min）。目前，国内多使用高剂量率腔内治疗。②方法与剂量：高剂量率腔内治疗1次/周，A点剂量每次6～7 Gy为宜，总剂量35～42 Gy。
（3）调强放疗（IMRT）：该技术不是将单一的大束射线穿过机体，而是将射线分成数千段细小线束，每一线束均有不同的强度，从许多不同的方向进入机体。如此产生了一个聚焦的高剂量区，在这个高剂量区内有急剧升高或降低剂量梯度，使复杂的不规则的临床靶体积被强烈照射，而邻近正常组织仅接受了极低剂量的照射。IMRT可应用于盆腔淋巴结、阴道穹隆、宫颈旁组织和阴道旁组织某一病灶特殊剂量的照射，可减少直肠、膀胱和小肠的受量。目前IMRT的应用还应慎重，因为对初治宫颈癌或术后患者盆腔内器官位置的改变，如膀胱或直肠充盈及子宫移动的问题还没有解决。IMRT尽管可以做到局部超强度定位放疗，但是否可以代替腔内近距离放疗仍有争议，因为腔内治疗可在宫颈局部产生极强的剂量，在剂量学上拥有巨大的优越性。
（4）三维适形放射治疗（3D-CRT）：患者首先在CT或MRI模拟定位机下进行治疗区域的扫描，由放疗医师确定靶区及周围正常组织的范围、预期的照射剂量，然后将图像传输到逆向计划系统，由计划系统优化放射野参数以达到理想的临床目标。3D-CRT不仅能使射线束在三维空间形态上与靶区形状一致，而且在计划优化的条件下能实现靶区边缘被90%等剂量曲线包绕，很好地满足临床剂量要求，符合肿瘤放疗生物学原则，不受病灶大小和形态的限制，适应证范围较广。
3D-CRT在给予盆腔不同区域和淋巴结引流区足够剂量的同时，比常规放射野更有效地减少小肠、直肠和膀胱的受量，其优势如下。①定位精确：采用3～5 mm CT模拟定位，能清楚显示原发病变和邻近组织器官的关系。②设计和治疗精确：采用非共面立体照射方式，保证了肿瘤组织获得比常规治疗更高的靶区剂量，且剂量分布与肿瘤在三维空间上形状一致即靶点精度更高，靶区剂量均匀，肿瘤周围组织得到有效的保护，剂量分布更合理。3D-CRT精度高，放射反应小，治疗时间短，提高了肿瘤的局部控制率，改善了宫颈癌的治疗效果。③克服了传统盆腔四野加192Ir后治疗操作不易规范、容易造成机械损伤、腔内放射源定位不准确等产生剂量分布不均、剂量过量或不足的弊端，减少了近期反应和远期并发症。④为复发癌的再治疗提供了更有效的治疗手段，解决了宫颈癌术后或放疗后盆腔内复发无法进行放射治疗的困难。目前3D-CRT临床上应用较多的包括大体可见的淋巴结受侵、肿瘤距切缘较近或切缘阳性或者那些不能进行近距离治疗的患者。