CD276与HER2是食管鳞癌治疗的较好靶点

在食管鳞癌中，异常扩增的基因数量较少，特别是传统CAR-T细胞靶抗原的过表达比例较低，与我们希望发展的适合更多食管鳞癌患者治疗技术的初衷相悖。因此，通过文献检索与数据库分析，我们选择了CD276作为食管鳞癌CAR-T细胞治疗靶点。CD276定位于细胞膜表面，具有T细胞抑制功能，在多种实体肿瘤中广泛过表达，而在正常组织中的分布及表达强度非常有限。这也就意味着，靶向CD276的治疗可能适合多数肿瘤患者，还可能有助于克服肿瘤微环境免疫抑制、增强T细胞抗肿瘤免疫反应，进一步提高治疗效果。而且，临床试验已经证实针对CD276的免疫治疗是安全的。因此，CD276是一个良好的实体瘤治疗靶点。我们的结果显示，CD276主要在食管鳞癌肿瘤组织中表达，在近94%肿瘤样品中检测到该抗原表达，其中约80%呈过表达；而癌旁组织中，仅在约25%样品中检测到CD276，同时未见过表达。这个发现与之前报道一致，意味着CD276可用于大多数食管鳞癌患者的治疗。因此，CD276可以作为食管鳞癌CAR-T细胞治疗的靶点。(https://www.daowen.com)

确定CD276作为食管鳞癌治疗候选靶点后，我们还希望找到与其具有互补性的高表达抗原，用于双靶点CAR-T细胞治疗研究。HER2是经典的高表达肿瘤相关膜表面抗原。在CAR-T细胞治疗中，以HER2为靶点取得了较好效果。也有临床试验正在尝试以该靶点治疗食管癌。在食管鳞癌中，HER2过表达患者比例约为30%。我们的研究显示HER2在约38%食管鳞癌患者的肿瘤中高表达。虽然HER2过表达的患者比例不是特别高，但是HER2高表达的这部分患者同时高表达CD276。流式细胞术分析显示，在这部分患者的肿瘤中，约90%恶性细胞（82.8%～94.7%）至少表达一种抗原，而且有相当比例的恶性细胞同时表达CD276和HER2。这些结果说明，至少在部分食管鳞癌患者中，同时以CD276和HER2为靶点几乎能够覆盖全部肿瘤细胞，是较佳的CAR-T细胞联合治疗靶点，有避免抗原丢失造成的肿瘤逃逸可能。前期结果显示，同时靶向CD276和HER2，CAR-T细胞能够克服肿瘤逃逸并杀伤全部食管鳞癌细胞。因此，本项目将探讨以CD276和HER2两个抗原为靶点的CAR-T细胞联合治疗方案。