CAR-T细胞治疗方案选择

目前，针对多靶点进行CAR-T细胞联合治疗有多种策略可供选择。部分研究采取序贯治疗方案，即在针对一种抗原的CAR-T细胞治疗失败后，再进行靶向另一个抗原的CAR-T细胞治疗。但是，这种方案会造成抗原的相继丢失（sequential loss），与单靶点CAR-T细胞治疗结局一样，最终抗原阴性细胞扩增、肿瘤复发。因此，更好的治疗策略是同时针对多个靶点进行治疗，这样不仅能够避免单个抗原丢失造成的阴性细胞扩增，同时还能够在局部产生更高浓度的炎性细胞因子杀伤其他肿瘤细胞（包括那些不表达任何靶抗原的恶性细胞）。采取双靶点CAR-T细胞同步联合治疗策略时，主要有以下3种方案供选择（图16-3）：a.将不同靶点特异性CAR-T细胞（miCAR）混合后进行治疗，这个方案中，每个T细胞只表达一种抗原特异性CAR，通过将2种CAR-T细胞混合实现对多靶点的识别和细胞杀伤；b.使用表达2套完整CAR结构的基因工程T细胞（biCAR）进行治疗，这种T细胞表达2套完整CAR序列，每个T细胞都能够识别2种抗原，识别信号通过独立通路分别传递；c.利用表达一个CAR结构但能识别2种抗原的CAR-T细胞（tanCAR）进行治疗，这种T细胞只产生一套CAR结构，胞外区含有2个抗原识别区，而识别信号通过共用通路传递。在这三种方案中，tanCAR的治疗效果最好，而且，tanCAR的受体结构与细胞组成相对简单，在细胞制备中占有优势，具有更好的临床转化与应用前景。因此，我们在本研究中选择tanCAR结构用于双靶点联合治疗研究。

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图16-3　CAR-T 细胞同步联合治疗策略