第九节 脑膜炎
一、化脓性脑膜炎
化脓性脑膜炎（简称化脑）是化脓性细菌感染所致的脑脊膜炎症，是中枢神经系统常见的化脓性感染，好发于婴幼儿和儿童。临床上表现为起病急骤，发热、头痛、呕吐、嗜睡、惊厥、意识障碍和脑膜刺激征阳性。
（一）诊断要点1．病原学特点
化脑最常见的致病菌为肺炎球菌、脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌B型，其次为金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠埃希菌、变形杆菌、厌氧菌、沙门菌、铜绿假单胞菌等。感染的来源可因心、肺及其他脏器感染波及脑室和蛛网膜下腔系统，或由颅骨、椎骨或脑实质感染病灶直接蔓延引起，部分通过颅骨、鼻窦或乳突骨折或神经外科手术侵入蛛网膜下腔引起感染。
2．临床表现特点
各种细菌感染引起的化脑临床表现类似，主要有：①感染症状，发热、寒战或上呼吸道感染表现等。②脑膜刺激征，表现为颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性。但新生儿、老年人或昏迷者脑膜刺激征常不明显。③颅内压增高，表现为剧烈头痛、呕吐、意识障碍等。④局灶症状，如偏瘫、失语等。
3．辅助检查
（1）外周血常规：血白细胞计数增高，通常为（10～30）×109/L，以中性粒细胞为主。
（2）脑脊液（CSF）检查：压力增高，外观混浊或呈脓性，细胞数增多，通常为（1000～10 000） ×109/L，以中性粒细胞为主。蛋白升高，定量在1 g/L以上；糖定量降低，通常＜2.2 mmol/L；氯化物降低。CSF涂片革兰氏染色阳性率在60%以上，细菌培养阳性率在80%以上。
（3）其他检查：每一例化脑均应做血培养。反复再发者应查明原因，可做鼻窦、颅骨或脊柱X线检查以寻找病灶。头颅CT扫描或MRI检查有助于早期发现颅内病变及其并发症。
4．诊断注意事项
根据急性起病的发热、头痛、脑膜刺激征、CSF检查呈化脓性改变即可诊断为化脑。发病年龄、原发性疾病有助于病原菌的估计，CSF病原学检查是确诊的依据。化脑早期或经不规则的抗生素治疗后，CSF改变不典型，表现为细胞数增高可以不明显，分类以淋巴细胞为主，常不易与结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎等鉴别。应及早做CSF细菌培养和涂片染色检查以防误诊。
（二）治疗要点
1．抗生素治疗
化脑的诊断一旦成立，应立即开始抗菌治疗。未确定病原菌者，第三代头孢的头孢曲松或头孢噻肟常作为化脑首选用药。确定病原菌者，根据病原菌选择敏感的抗生素。抗生素在各种化脑中的应用如下：
（1）肺炎球菌：对青霉素敏感者可用大剂量青霉素。成人青霉素每日2000万～2400万U，儿童30万～60万U/（kg·d），分次静脉滴注，2周为1个疗程。如对青霉素过敏或细菌耐药，则可选用头孢曲松、头孢噻肟和头孢他啶，剂量均为每次50 mg/kg，6～8小时1次，必要时联合万古霉素治疗。通常开始抗生素治疗后24～36小时内复查CSF，以评估治疗效果。
（2）脑膜炎球菌：首选青霉素，耐药者选用头孢噻肟或头孢曲松，可与氨苄西林或氯霉素联用。对青霉素或β-内酰胺类抗生素过敏者可用氯霉素。
（3）革兰阴性菌：铜绿假单胞菌引起的脑膜炎可使用头孢他啶，其他革兰阴性菌脑膜炎可用头孢曲松、头孢噻肟和头孢他啶，疗程常为3周。
（4）葡萄球菌：首选耐青霉素酶的合成青霉素，如苯唑西林和氯唑西林，剂量均为成人12 g/d，儿童150～200 mg/（kg·d），每4～6小时给药1次。可联用第一代头孢菌素如头孢唑啉和头孢噻啶。若对上述药物耐药，可用万古霉素，成人2 g/d，儿童40 mg/（kg·d），分2次缓慢静滴。
（5）厌氧菌：常为需氧菌的混合感染。甲硝唑抗厌氧菌、包括抗脆弱类杆菌的作用强，血-脑脊液屏障穿透性高，是首选药物。剂量成人1.5 g/d，儿童30 mg/（kg·d），分2～3次静滴。氯霉素和克林霉素（氯洁霉素）对厌氧菌均有较强抗菌作用，亦可选用。克林霉素成人剂量为1.8～2.4 g/d，儿童30 mg/（kg·d），分2～3次静滴。
2．激素治疗
激素可以抑制炎性细胞因子的释放，稳定血-脑脊液屏障。对病情较重且没有明显激素禁忌证的患者，可短期应用。甲泼尼龙40～80 mg/d或地塞米松10 mg/d静注，连用3～5天。
3．对症支持疗法
包括保证足够的液体量和热量，维持水、电解质酸碱平衡、退热、抗惊厥、脱水降颅内压等措施。
二、结核性脑膜炎
结核性脑膜炎（TBM）是结核分枝杆菌侵犯脑膜和脊髓膜所致的非化脓性炎症，约占全身性结核病的6%。常继发于粟粒性结核及肺、淋巴、肠、骨、肾等器官的结核病灶，多见于儿童，是儿童脑膜炎中最常见的一种。近年来，成人发病率有所增加。
（一）诊断要点
1．结核病史
有肺、骨或泌尿生殖系结核感染史，或有结核患者密切接触史，尤其是幼儿。诱发因素有麻疹、百日咳、中耳炎、头部外伤、结核病灶手术、全身麻醉、日晒等。
2．临床表现特点
多起病隐袭，慢性病程，也可急性或亚急性起病。症状轻重不一，主要表现有：
（1）结核中毒症状：发热、盗汗、倦怠无力、食欲缺乏、消瘦、萎靡不振、睡眠不安、易激惹及精神改变等。
（2）脑膜刺激症状和颅内压增高：早期表现为发热、头痛、恶心、呕吐及脑膜刺激征（颈抵抗、Kernig征及Brudzinski征阳性）。颅内压增高在早期由于脑膜、脉络丛和室管膜炎性反应，CSF生成增多，蛛网膜颗粒吸收下降，形成交通性脑积水所致。颅内压多为轻、中度增高，通常持续1～2周。晚期蛛网膜、脉络丛粘连，呈完全或不完全性梗阻性脑积水，颅内压多明显增高，表现头痛、呕吐和眼底视盘水肿。婴幼儿可有头围增大和前囟饱满隆起。严重时出现去脑强直发作或去皮质状态。
（3）脑实质损害症状：如早期未能及时治疗，发病4～8周时常出现脑实质损害症状，如精神萎靡、淡漠、谵妄或妄想、意识障碍、癫痫发作等；肢体瘫痪如因结核性动脉炎所致，可呈卒中样发病，出现偏瘫、交叉瘫等；如由结核球或脑脊髓蛛网膜炎引起，表现为类似肿瘤的慢性瘫痪。
（4）脑神经损害症状：颅底炎性渗出物的刺激、粘连、压迫，可致脑神经损害（常见的是面神经、动眼神经和展神经受损害），表现为视力减退、复视和面神经麻痹等。
（5）老年人结核性脑膜炎的特点：头痛、呕吐较轻，颅内压增高症状不明显，约半数患者CSF改变不典型，但在动脉硬化基础上发生结核性动脉内膜炎而引起脑梗死的较多。
3．辅助检查
（1）脑脊液（CSF）检查：CSF压力升高，外观清或呈毛玻璃状，但少数可稍现混浊。白细胞增多，通常不超过500×109/L，早期以中性为主，以后则以淋巴细胞为主。蛋白质轻至中度增加，1～2 g/L，亦有高达5.0 g/L以上者（颅底有梗阻时）。糖早期可正常，但以后逐渐减少，常在1.68 mmol/L（30 mg/dL）以下。氯化物减少，常在102 mmol/ L（600 mg/dL）以下。CSF糖和氯化物减低，蛋白质增高是本病的典型改变。CSF静置12～24小时后有蜘蛛网状薄膜形成。CSF沉渣或薄膜涂片检出抗酸杆菌或采用培养方法分离出结核分枝杆菌是诊断TBM的金标准，但两者检出的阳性率均很低。
（2）颅脑CT或MRI检查：有助于TBM颅脑并发症的诊断。
4．诊断注意事项与诊断标准
根据结核病病史或接触史，出现头痛、呕吐等症状。脑膜刺激征，CSF淋巴细胞增多及糖含量降低等特征性改变，CSF沉渣或薄膜涂片检出抗酸杆菌或采用培养方法分离出结核分枝杆菌等可做出诊断。
鉴别诊断方面，与隐球菌脑膜炎鉴别，两者的临床过程和CSF改变极为相似，应尽量寻找两者感染的实验室证据。还需要与脑膜肿瘤相鉴别，后者是有身体其他脏器的恶性肿瘤转移到脑膜所致，通过全面检查可发现颅外的癌性病灶。极少数患者合并结核球，需与脑脓肿及脑肿瘤相鉴别。
国际上推荐的TBM诊断标准是：
（1）临床：发热和头痛＞14天（必备条件）；呕吐、感觉改变或部分丧失（非必备条件）。
（2）脑脊液：淋巴细胞数＞20×109/L，淋巴细胞占优势＞0.6，蛋白＞1 g/L，糖＜血糖的60%，隐球菌与恶性细胞检查阴性。
（3）脑影像学：颅脑CT检查符合以下两条或更多。①脑基底部或大脑外侧裂渗出。②脑积水。③脑梗死。④脑回增强。
（4）神经系统以外的结核：有放射学或细菌学检查的依据，或组织病理学检查有干酪样坏死存在的活动性肺结核、胃肠道结核、泌尿生殖系结核、淋巴结核、骨关节结核或皮肤结核。判断标准：
A．确诊TBM：①具备临床表现A者。②CSF中分离到结核分枝杆菌或组织学确诊。
B．高度可能TBM：①具备临床表现A者。②具备B、C、D的3条标准。
C．可能TBM：①具备临床表现A者。②具备B、C、D的任何2条。
D．或许TBM：①具备临床表现A者。②具备B、C、D的任何1条。
（二）治疗要点
治疗原则是早期给药、合理选药、联合用药和系统治疗。只要患者临床症状、体征及实验室检查高度提示本病，即使CSF抗酸涂片阴性亦应立即开始抗结核治疗，以免耽误了有利时机。
1．抗结核药物联合治疗
异烟肼（INH）和吡嗪酰胺（PZA）是抗结核首选药物，因能迅速进入CSF并达到治疗浓度，利福平（RFP）、链霉素（SM）、乙胺丁醇（EMB）在脑膜炎症时也可进入脑脊液中。它们是治疗TBM最有效的联合用药方案，但儿童因EMB的视神经毒性作用、孕妇因SM对听神经的影响而尽量不选用。WHO建议应至少选择三种药联合治疗：常用INH、RFP和PZA，轻症患者治疗3个月后可停用PZA，继续用INH和RFP 7个月。耐药菌株可加用第四种药如SM或EMB。RFP不耐药菌株，总疗程9个月；RFP耐药菌株需连续治疗18～24个月。
（1）异烟肼：是治疗TBM的首选药物。每日剂量，成人0.6～0.9 g，儿童 10～20 mg/ kg，通常清晨一次顿服，如有不良反应时可分次服用。疗程至少1年。病情危重者，可用300～600 mg加入5%葡萄糖或生理盐水20～40 mL缓慢静注，或加入5%～10%葡萄糖注射液250～500 mL中静滴，每日1次，连用14～30天。主要不良反应有末梢神经炎、肝损害等。同时服用维生素B6可预防INH导致的末梢神经炎。(https://www.daowen.com)
（2）利福平：成人每日剂量为450～600 mg，儿童10～20 mg/kg，于晨空腹顿服。疗程6～12个月。主要副作用是肝脏损害，多发生于用药1/2～1个月，一旦发生肝损害，应停用及换药。妊娠3个月禁用。
（3）链霉素：成人剂量为每日0.75 g，小儿20～30 mg/kg，肌内注射，连续2个月，以后改为隔日1次或每周2次。成人链霉素总剂量为90 g，达到总剂量即停药；若因副作用而无法达到总量者，可提前停药。主要副作用为第Ⅷ对脑神经损害，引起持久性耳聋及平衡失调；其次为肾损害，表现为蛋白尿、管型尿，严重者可发生氮质血症。应密切观察，一旦出现SM的毒性反应，应及时停药。
（4）吡嗪酰胺：主要与第一线药物联合（INH、RFP等）。成人剂量为每日1.5 g，小儿20～30 mg/kg，分3～4次服用。疗程2～3个月。但本药毒性较大，主要为肝损害，应特别注意。
（5）乙胺丁醇：成人每日剂量为0.75 g，儿童15～20 mg/kg，顿服。疗程2～3个月。主要不良反应有视神经损害、末梢神经炎、变态反应等。
2．肾上腺皮质激素
能迅速减轻中毒症状、脑实质及脑膜的炎症反应与脑膜刺激症状，减轻脑水肿，降低颅内压，防止脑室孔道及颅底部纤维性粘连，从而防止脑积水的发生。因此，在强力、有效的抗结核治疗同时，及早应用。一般成人剂量：泼尼松30～60 mg/d，口服；不能口服者可用地塞米松5～10 mg/d或氢化可的松100～300 mg/d静滴。待症状及脑脊液检查开始好转后，逐渐减量以至停药。总疗程为8～12周，一般不超过3个月。
3．药物鞘内注射
CSF蛋白定量明显增高、有早期椎管阻塞、肝功能异常致使部分抗结核药物停用、慢性、复发或耐药的情况下，在全身药物治疗的同时可辅以鞘内注射，用法为：异烟肼100 mg（儿童25～50 mg）、地塞米松5～10 mg、α-糜蛋白酶4000 U、透明质酸酶1500 U，注药宜缓慢，每隔2～3天1次，症状消失后每周2次，体征消失后1～2周1次，直至CSF检查正常。CSF压力较高的患者慎用此法。
4．降颅压
除使用肾上腺皮质激素、脱水剂如甘露醇等外，尚可用乙酰唑胺，每日10～30 mg/kg，分2～3次口服。疗程数周至数月，可按病情持续或间歇用药。
5．对症与支持疗法
卧床休息，精心护理以防止发生压力性损伤及吸入性肺炎等并发症。给予营养丰富而又易于消化的食物，维持水电解质的平衡。
三、新型隐球菌性脑膜炎
新型隐球菌性脑膜炎是新型隐球菌引起的脑膜非化脓性炎症，可表现为亚急性或慢性脑膜炎、脑膜脑炎、颅内压增高等，是中枢神经系统最常见的真菌感染。
（一）诊断要点
1．病史
可有养鸽、接触鸽粪史，食烂水果史，慢性疾病如淋巴瘤等长期应用激素和（或）细胞毒性药物史等。
2．临床表现特点
中枢神经系统的隐球菌感染可产生脑膜炎、脑膜脑炎、脑脓肿及脑或脊髓的肉芽肿，以脑膜炎最为多见。其症状和体征随病变的范围和部位而不同。起病隐袭，进展缓慢。早期可有不规则低热或轻度间歇性头痛，以后变为持续性并日渐加重。免疫功能低下的患者可急骤起病，常以发热、头痛、恶心、呕吐为首发症状。大多数患者出现颅内压增高症状和体征。约1/3的患者入院时有不同程度的意识障碍，表现为谵妄、嗜睡、昏睡及昏迷等，抽搐少见。神经体征主要为颈项强直、Kernig征及Brudzinski征阳性。1/3患者有锥体束征阳性。1/3患者有神经受损，以视神经受累最多，可引起视力模糊、视力减退乃至失明；其他尚可见动眼神经、展神经、面神经及听神经受累的表现。2/3以上患者的眼底检查有明显的视盘水肿，少数患者有出血及渗血。大脑半球内的隐球菌脓肿或肉芽肿可引起偏瘫等局限性神经体征，或可导致脑疝等在短期内死亡。慢性病例因脑底部蛛网膜粘连，脑脊液循环受阻而致脑积水。
3．辅助检查
（1）脑脊液检查：CSF压力常增高，外观清澈、透明或微混。白细胞数轻至中度增多，在50～500×109/L，以淋巴细胞为主。蛋白含量增高，多在1～2 g/L。糖和氯化物含量降低。CSF离心沉淀后涂片墨汁染色检出隐球菌可确诊。CSF真菌培养亦是常用的方法。
（2）影像学检查：CT与MRI可帮助诊断脑积水。X线胸部检查有时可见肺部隐球菌病变。
4．诊断注意事项
根据病史，起病隐袭，脑膜刺激征，CSF中蛋白质增高，糖和氯化物降低及CSF墨汁涂片及培养找到隐球菌可予确诊。但在临床实际工作中与结核性脑膜炎、脑脓肿、经部分治疗的化脓性脑膜炎、颅内肿瘤及其他真菌性脑膜炎的CSF改变很相似，因此在找到病原体前很难鉴别，常需反复多次检查才能最后确诊。
（二）治疗要点
1．抗真菌治疗
（1）两性霉素B（AmB）：是治疗中枢神经系统隐球菌病的首选药物，但因其不良反应多且严重，主张与5-氟胞嘧啶联合应用，以减少其用量。从小剂量开始，成人首次用AmB 1～2 mg/d，加入5%葡萄糖注射液500 mL中静滴6小时以上；以后每日增加剂量2～5 mg，直至每日剂量达1 mg/kg。每日1次，一般需用2～3个月，待症状明显改善，脑脊液常规、生化正常，墨汁染色找不到隐球菌后至少4周，方可停用，但总量不超过3 g。注射前先给阿司匹林、氯丙嗪口服或于输液中加地塞米松1～2 mg，以减轻寒战、呕吐等反应；经常变换注射部位，以免引起静脉炎。治疗期间，每周进行1次CSF检查。本品毒性大，应注意贫血、低血钾、肝、肾及心肌损害。不能耐受AmB的患者可选用AmB脂质体。
AmB渗透人脑膜的能力差，故脑膜炎患者宜加用鞘内注射。常用0.05～0.1 mg，以脑脊液3～5 mL稀释，缓慢注入鞘内，在注入AmB之前，可注入地塞米松2～5 mg，以减少副作用及防止粘连发生。如无不良反应，可缓慢增量至每次0.5 mg，每周2～3次，总量不超过15 mg。
（2）5-氟胞嘧啶（5-FC）：单用疗效差，且易产生耐受性，与AmB合用可增强疗效。剂量50～150 mg/（kg·d），分3～4次口服或静脉注射，疗程1～3个月。不良反应有胃肠道症状，肝、肾功能损害。
（3）氟康唑（大扶康）：为广谱抗真菌药，耐受性好，口服吸收良好，血及CSF中药浓度高，对隐球菌脑膜炎有特效。用法：口服，200～800 mg/d，每日1次，5～10天可达稳态血浓度，疗程6～12个月。静脉注射，剂量同上，滴速不超过200 mg/h。孕妇及哺乳期妇女、儿童禁用或慎用。
抗真菌治疗方案：首先联合使用AmB［0.7～1.0 mg/（kg·d）］和5-FC［100 mg/（kg·d）］进行4～8周的诱导治疗，再使用氟康唑（400～800 mg/d）进行8周的巩固治疗。治疗2周后进行CSF检查以明确CSF是否达到无菌，若2周后CSF培养仍为阳性则应延长诱导治疗的时间。而后可继续使用氟康唑（200 mg/d）进行6～12个月维持治疗。
2．对症支持疗法
卧床休息，加强护理。提供营养丰富易消化的饮食，保持水电解质平衡，防治并发症。脱水降颅压。尽可能停用抗生素、皮质激素及其他免疫抑制剂。适当使用改善脑营养代谢的药物，但维生素B1、B6、B12、谷氨酸、麦芽糖、味精等，会助长隐球菌繁殖，应忌用。对伴严重颅内高压症或脑积水者，可酌情选用侧脑室穿刺引流或脑脊液分流术。
四、病毒性脑膜炎
病毒性脑膜炎是一组由各种病毒感染引起的脑膜急性炎症性疾病，临床以发热、头痛和脑膜刺激征为主要表现。为一种良性自限性疾病，多无并发症。
（一）诊断要点
1．临床表现特点
（1）发病年龄以10～40岁多见，约半数在15岁以下发病。
（2）急性或亚急性起病（一般潜伏期约1周），常先有类似感冒或相应病毒所致全身症状，如畏寒、发热、头痛、咽痛与躯体不适、疼痛、腹泻、皮疹、乏力等。常有感觉过敏、感觉异常、畏光、肌痛与腹痛。症状的严重程度随患者的年龄增长而加重。
（3）脑膜刺激症状：在全身症状同时或稍后短时间内出现，呈头痛、恶心、呕吐，颈软至中度抵抗，Kernig征和Brudzinski征阳性。体温很少超过40℃。可伴有意识障碍，如淡漠、嗜睡、谵语，甚至昏迷等；较少伴发脑炎症状如面神经障碍、偏瘫与感觉障碍等。
（4）某些特定病毒感染的征象：如腮腺炎的腮腺肿大和睾丸炎；某些肠道病毒感染可出现皮疹，大多与发热同时出现，持续4～10天，柯萨奇病毒A5、9、10和埃可病毒ECHO4、6、9、15、30感染，皮肤损害典型的为斑丘疹，皮疹可局限于面部、躯干或涉及四肢，包括手掌和足底部；柯萨奇病毒B组感染可有流行性肌痛（胸壁痛）和心肌炎；传染性单核细胞增多症病毒感染有全身淋巴结肿大压痛、伴剧烈咽痛或黄疸等。
2．辅助检查
（1）周围血常规白细胞数正常或中度增高，血沉增快。
（2）脑脊液压力正常或轻度升高，无色透明，轻度或中度淋巴细胞升高（最初数小时内可以中性粒细胞为主），通常在40～1500×106/L以下。糖与氯化物正常，蛋白正常或中度增高（多在1.0 g/L以内）。细菌和真菌涂片检查阴性。
（3）急性期CSF与血液的病毒分离、恢复期的血清中和抗体滴定和补体结合反应检测可有阳性发现。
3．诊断注意事项
典型病例根据发热、头痛、恶心、呕吐、肌痛、脑膜刺激征、血液和CSF的改变等，诊断一般并不困难；但病原学的诊断常需依赖CSF中分离出病毒才可确诊。应注意与下述疾病鉴别：各种邻近脑膜的化脓性感染引起的脑膜反应，细菌性、结核性、真菌性脑膜炎，钩端螺旋体病脑膜炎，单核细胞增多症等。
（二）治疗要点
1．对症支持疗法
卧床休息，富维生素饮食。头痛剧烈时可给予镇痛剂，高热用物理降温或给予退热剂。临床症状严重者，可短期内用小剂量地塞米松5～10 mg/d加入液体静滴。
2．降颅内压
有颅内压增高者，可用甘露醇、高渗葡萄糖液等行脱水疗法。
3．抗病毒治疗
抗病毒治疗可明显缩短病程和缓解症状，目前针对肠道病毒感染临床上使用或试验性使用的药物有免疫血清球蛋白和抗微小RNA病毒药物普来可那利。
本病绝大多数患者为自限性疾病，轻者3～5天完全恢复，重者可持续1～4周，平均于3周内痊愈，一般不留后遗症。
（曲晓东）