瑞氏综合征
瑞氏综合征（RS）又称脑病合并内脏脂肪变性，属于继发性线粒体肝病，以急性脑水肿和肝细胞内微滴性脂肪浸润为主要病变的综合征。临床特点是在前驱的病毒感染或其他致病因子（如服用阿司匹林、摄入黄曲霉、接触农药和杀虫剂，甚至偶然见于服用丙戊酸）损伤之后出现呕吐、意识障碍和惊厥等脑症状及肝功能异常和代谢紊乱。本病起病急，迅速出现昏迷惊厥，重者和治疗不及时者常导致死亡和致残，对小儿健康危害极大，应提高对本病的认识，早期诊断，恰当治疗。
一、病因
本病的病因至今尚未完全阐明，多认为其发生和各种微生物感染、毒性物质作用和内源性毒素有关。
（一）微生物感染
可能与本病发生有关联的病毒有B型流感病毒、水痘-带状疱疹病毒、A型流感病毒、3型腺病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒等。另外本病也可发生于百日咳、化脓性脑膜炎、铜绿假单胞菌性肺炎，福氏痢疾杆菌与沙门菌属感染、流感杆菌性菌血症和脑膜炎等各种细菌性感染时。
（二）毒性物质作用
如黄曲霉素、农药、杀虫剂等摄入，可引致本病发生。另外，在美国等地还发现在水痘或B型流感病毒感染时服用阿司匹林，更易发生本病，而其他病毒感染时使用，却无类似现象。可能与阿司匹林对细胞的线粒体有损害作用有关。
（三）内源性毒素
在瑞氏综合征时，由于脂肪代谢障碍，体内二羧酸的量增多，能加重线粒体的结构和功能损伤，成为二源性毒素，造成本病病变和恶性循环。
二、发病机制
瑞氏综合征的发病与机体广泛的线粒体损害，特别是肝细胞内的线粒体受损有关。线粒体是主宰细胞呼吸的细胞器，蛋白质、糖类及脂肪均在此氧化而提供能量，线粒体损害使其内所含的各种代谢酶活力降低引起体内一系列代谢障碍。
（一）糖代谢紊乱
如低血糖、乳酸及丙酮酸血症等。
（二）蛋白质、氨基酸代谢异常
线粒体内有尿素循环所需的酶系统，线粒体功能受损时该酶系统发生缺陷，不能将体内的氨转变成尿素，大量的氨聚积体内形成高氨血症，引起机体氨中毒。高氨血症是造成脑功能障碍的重要原因之一。
（三）脂肪代谢紊乱
脂肪酸氧化过程受阻，致使短链脂肪酸积聚体内加重了高氨血症，并干扰糖酵解、丙酮酸的分解和线粒体的氧化磷酸化功能。
（四）有机酸尿（血）症
瑞氏综合征患儿血中二羧酸明显增高，二羧酸抑制线粒体功能，且其浓度与血氨增高水平及病情严重程度相关。
（五）其他
血浆内凝血酶原、磷酸、纤维连接蛋白及补体减少。脑细胞线粒体受损时能量代谢障碍，使ATP产生减少，钠泵功能下降，而致脑水肿，再加上低血糖、高氨血症、脂肪酸血症等内源性毒物的致病作用，加重了脑病。
三、临床表现
本病可发生于任何年龄，在我国以婴幼儿患儿多见。其临床特点如下。
（一）前驱病症
有些患儿在起病前3～5天先有病毒性上呼吸道感染，如发热、咳嗽、流涕等征象，或患有水痘等。不过，我国病例的前驱病症常不明显。
（二）消化系统征象
患儿起病时有频繁呕吐，有时可伴呕血。查体可见不少患儿有肝大、质地异常，然而黄疸罕见。
（三）脑病征象
根据患儿神经精神方面的异常表现，将之分为5级。
1．第1级（轻度）
安详、嗜睡，呼之能醒，对疼痛刺激的反应灵敏，瞳孔对光反应佳。
2．第2级（中度）
深度谵妄、躁动，神志恍惚、语言不清、对疼痛刺激的反应不灵敏，瞳孔对光反应尚佳。
3．第3级（重度）
浅昏迷，对疼痛反应差，瞳孔对光反应迟缓。
4．第4级（极重度）
昏迷，去皮质强直状态，瞳孔散大，对光反应迟缓，呼吸加深。
5．第5级（脑死亡）
昏迷，全身松弛性瘫痪，深腱反射消失，呼吸暂停，瞳孔对光反应消失。
此外，还有脑水肿，重者甚至出现脑疝征象，表现为昏迷、惊厥、肢体强直扭曲，血压升高、呼吸节律不整、瞳孔两侧不等或散大等。神经精神征象可很早发生，成为首次表现，也可先有呕吐，然而在24～48小时内发生等。一般在婴儿，病情更为严重。
（四）其他
有的患儿可有心肌受损，出现心律失常。
四、辅助检查(https://www.daowen.com)
（一）周围血常规
白细胞总数增多，分类以中性粒细胞为主。
（二）血生化检查
血氨值增高，血糖降低（也可正常）。总血脂、胆固醇降低，而游离脂肪酸增加。
（三）肝功能检查
血丙氨酸转氨酶（sALT）值增高；凝血酶原时间延长，肝功能可随着病情好转而较快恢复正常。
（四）脑脊液检查
除压力增高，有时葡萄糖值降低外，余无异常。
五、诊断
对本病的诊断，首先应有警惕性，尤其对婴幼儿患儿，出现呕吐和精神改变等时，更应考虑本病的可能。实验室检查结果出现典型的“二高一低”征象即血氨、sALT增高及血糖减少时即可诊断。肝活组织检查，发现脂肪微滴性肝细胞脂肪变性，有确诊意义。
六、鉴别诊断
瑞氏综合征应与中毒性脑病、婴儿捂热症，急性病毒性脑炎、各种急性脑膜炎、重症肝炎及与瑞氏综合征酷似的遗传代谢病相鉴别。上述疾病与瑞氏综合征有许多共同点，但也有根本不同点之处。
（一）急性中毒性脑病
本病与瑞氏综合征共同点是也有意识障碍、惊厥及颅内压增高的表现。产生脑病的病理基础也是脑水肿，但本病有明确的原发病，如菌痢、败血症、肺炎等。因没有机体细胞内的线粒体损害，故不出现低血糖、高血氨及凝血酶原时间延长。
（二）婴儿捂热症
临床表现为急性脑病，起病急骤、惊厥、意识障碍，重者昏迷、高热或高热后体温不降、多汗，有代谢性酸中毒和转氨酶增高，也可有高氨血症，极似瑞氏综合征。所不同的是有捂闷过热病史，如室温过高、穿衣盖被过多、童车内过热。只见于小婴儿，多在冬春季天气寒冷的清晨发生，预后差，病死率较高。尸检：脑水肿，脾、肾、肺、肠等脏器广泛性充血，可有出血，肝内充血也见到弥漫性脂肪浸润，但多伴有病灶性坏死（此点与瑞氏综合征不同），在电镜下肝细胞内也有线粒体肿胀，因为高热本身就可直接损害肝细胞和线粒体，并能引起脑水肿、高氨血症、低血糖或DIC。通常有高钠血症、肌酸磷酸激酶剧增是本病特征。
（三）急性病毒性脑炎、脑膜炎
脑脊液（CSF）常有蛋白及细胞增高，急性脑膜炎时伴发热，有脑膜刺激征，CSF呈炎性改变。
（四）重症肝炎
除呕吐外，有腹胀、重度黄疸、肝脾大、腹腔积液等持续性的肝功能损害。
（五）遗传代谢病
尿素循环障碍、脂肪酸乙酰辅酶A脱氢酶缺乏和卡尼汀缺乏时临床表现与瑞氏综合征酷似。实验室检查都有高氨血症，有的有二羧酸尿症。但上述遗传病起病年龄小，常见于小婴儿甚至新生儿，有反复发作或周期出现的倾向，常因进食其所不能代谢的食物（近期膳食改变）、饥饿或体力消耗过大而诱发。常伴生长发育迟缓，肝不大；有家族史，特别是同胞中可有类似病史，更进一步地鉴别需生化代谢分析、酶测定及基因分析。
七、治疗
本病病情轻重不等，轻症或及时治疗者预后较好，可在病的早期停止发展，5～10天逐渐恢复，留后遗症者少。严重者在数天内甚至在病后24小时内死亡。致死的原因常为脑水肿、颅内压增高和脑疝，存活儿可能留下严重的后遗症，如癫痫、肢体运动障碍、智力低下、行为障碍等。因此必须把瑞氏综合征患儿放在重症室，即使病情较轻者，因常有突然转重的可能，应随时进行颅内压及心肺功能的监护。
（一）重症监护
具有重度以上脑病者必须予以心肺和颅内压监护，及时发现异常，给予处置（要求颅内压控制在200 mmH2O以下）。由于本病变化迅速，常可由轻症突变为重症，故对病情较轻者也应密切观察，切不可大意。
（二）降低颅内压
颅内高压是引致本病患儿死亡的主要原因，故应积极处理。
1．根据病情，给予静脉注射20%甘露醇2.5～10 mL/kg，每4～6小时1次。
2．气管插管用呼吸机做过渡通气，以降低PaCO2，是紧急降颅压的措施之一，但通气不可过度，不能使PaCO2降至20 mmHg以下，应维持在25～30 mmHg（3.3～4 kPa），并且持续时间不超过1小时，否则会使脑缺血。同时要充分供氧，使PaO2达13.3～20.0 kPa（100～150 mmHg），pH7.5左右（如有颅压监测装置及血气检查则过渡通气不受时间限制）。降低PaCO2能使脑血管收缩，减少颅内血容量，降低颅内压。
3．控制性侧脑室引流是紧急降低颅内压的好方法，但对瑞氏综合征患儿不适合，因瑞氏综合征时大脑弥漫性肿胀，脑室及蛛网膜下腔被肿胀的脑组织压缩，大部分CSF已被挤出颅腔，通过CSF引流降颅压效果不大。此法最适用于因脑积水引起的颅内压增高者。
4．巴比妥类药物是大脑保护药，选用硫喷妥钠、戊巴比妥、苯巴比妥使患儿进入麻醉状态。维持3～4天或更长有利于降低脑代谢、缩小脑体积、降低颅内压。需备有EEG监测及人工呼吸设备在紧急时应用。
5．降体温，使其维持在37℃以下，有监护条件时可降至32℃，以降低脑耗氧量及代谢量，必须监护心脏。
6．去骨瓣扩大颅腔容积，做颞肌下或枕下减压或两者兼做。
（三）纠正代谢紊乱
1．纠正低血糖
静脉注射10%～20%葡萄糖注射液，使血糖维持在8～11 mmol/L（150～200 mg/dL）水平。当血糖达到稍高于正常水平时加用胰岛素，按1 U/5 g葡萄糖计算，以每小时50 mL速度静脉滴注。胰岛素能通过抑制脂蛋白、脂酶阻断脂酸从脂肪组织中释放出来，葡萄糖能促进脂酸重入脂肪组织，从而减轻游离脂肪酸血症。
2．降低血氨
可给以食醋保留灌肠，食醋量每次10～20 mL，1份食醋加2份消毒过的0.9%氯化钠注射液稀释。也可口服50%乳果糖混悬液2～3 mL/（kg·d）以酸化肠道，减少氨的吸收。维持足够热量（30～40 kcal/kg）供给，减少组织分解产氨。静脉注射谷氨酸钾（钠）液，每天20～40 mL，分1～2次加于葡萄糖液中静脉滴注，以纠正高血氨。必要时可用血浆置换方法，以去除血液中有毒物质。
3．防止出血
给予维生素K、凝血因子或输新鲜血浆等。
（萧 敏）