重症肌无力
重症肌无力（MG）是一种因突触后膜上的乙酰胆碱受体（AChR）受到损害数目减少导致神经肌肉接头处传递障碍的获得性自身免疫性疾病。本病临床特点是骨骼肌无力，疲劳时加重，休息或用胆碱酯酶抑制药后症状减轻。脑神经支配的肌肉比脊神经支配的肌肉受累更多见。重症肌无力危象是儿科临床危急状态之一，若不及时抢救和进行恰当治疗常可危及生命。一般轻症重症肌无力患儿如单纯眼肌型可在门诊治疗观察，有危象者必须收住院。
一、病因及发病机制
重症肌无力的本质是自身免疫应答反应，其攻击的靶子是神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体抗体和被乙酰胆碱受体致敏的T细胞，以及分泌乙酰胆碱受体抗体的B细胞。乙酰胆碱受体抗体通过不同机制最终使有功能的乙酰胆碱受体数目减少；神经肌肉传递发生障碍，从而导致相应肌群的肌肉易疲劳性及临床上的肌无力。重症肌无力免疫学异常的病因迄今尚无定论。自身免疫性疾病多发生在遗传的基础上，遗传可能为其内因，在外因中，多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。本病与人类白细胞抗原（HLA）型别有关。一般如为女性，早发，且伴胸腺增生的患儿以HLA-A1B8及Dw3多见；而男性，晚发，伴胸腺肿瘤患儿以HLA-A2A3居多。
二、临床表现
根据发病年龄和临床特征，本病主要分为以下三型。
（一）新生儿暂时性重症肌无力
如母亲患重症肌无力，娩出的新生儿中约1/7患本病。患儿在出生后数小时至3天内，可表现哭声无力，吸吮、吞咽、呼吸均显困难。肌肉弛缓，腱反射减弱或消失。患儿很少有眼外肌麻痹及上睑下垂。如未注意家族史，易与分娩性脑损伤、肌无力综合征等混淆。患儿血中乙酰胆碱受体抗体可增高。轻症患儿可自然缓解，但重症者要用抗胆碱酯酶药物。
（二）新生儿先天性重症肌无力
新生儿先天性重症肌无力又称新生儿持续性肌无力。本病多有家族史，但患儿母亲无重症肌无力，可呈常染色体隐性遗传。患儿出生后主要表现为上睑下垂，眼外肌麻痹，全身肌无力，哭声低弱和呼吸困难者并不常见。肌无力症状较轻，但持续存在。血中乙酰胆碱受体抗体水平不高，血浆交换治疗及抗胆碱酯酶药物均无效。患儿皮纹可有如下改变：①双手均为猩猩纹。②指纹有8个以上斗形。③轴三角在t'的位置。④掌心有混乱纹线交织或网状。而其他儿童型重症肌无力的皮纹表现正常。
（三）儿童型重症肌无力
儿童型重症肌无力又称少年型重症肌无力，属于后天获得性，临床最常见。女性患儿较多。发病最小年龄为6个月，发病年龄高峰在出生后第2年及第3年。根据临床特征可分为眼肌型、脑干型及全身型。
1．眼肌型
最多见，是指单纯眼外肌受累，但无其他肌群受累之临床和电生理所见。首先症状多数先见一侧或双侧眼睑下垂，晨轻、暮重，也可表现眼球活动障碍、复视、斜视等。重症患儿表现双侧眼球几乎不动。
2．全身型
有一组以上肌群受累，主要累及四肢。轻症患儿四肢肌群轻度受累，致使走路及举手动作不能持久，上楼梯易疲劳。常伴眼外肌受累，一般无咀嚼、吞咽、构音困难。重者患儿常需卧床，除伴有眼外肌受累外，常伴有咀嚼、吞咽、构音困难及程度不等的呼吸肌无力，多数患儿腱反射减弱或消失，无纤性颤动，感觉正常。
3．脑干型
突出症状是吞咽困难、声音嘶哑等，可伴有上睑下垂及全身肌无力。
三、辅助检查
（一）疲劳试验
令患儿快速眨眼，因疲劳而眼睑下垂，或连续讲话后语声变小、口齿不清，或连续举臂而出现举臂乏力、臂下垂。
（二）肌电图
可见肌肉动作电位的幅度很快递减，因不能配合检查，不适用于5岁以下儿童。
（三）血清抗乙酰胆碱受体抗体测定
全身型自身免疫性重症肌无力90%患儿血中抗体浓度升高，多大于10 nmol/L；眼肌型者浓度为0～10 nmol/L。新生儿一过性肌无力血中抗体浓度也升高。遗传型重症肌无力患儿通常无该抗体升高。当有胸腺瘤时则抗体明显升高。
（四）新斯的明试验
每次给予0.04 mg/kg，最大量不超过1 mg，肌内注射（可同时加阿托品0.01 mg/kg）后15～30分钟眼裂开大接近正常或正常，眼球运动显著好转可判断为阳性；同时，注射阿托品的目的是避免出现副交感神经刺激症状，如腹痛、流涎等。
（五）依酚氯铵试验
依酚氯铵0.15 mg/kg，静脉滴注后，若睑下垂或眼能动性好转，则重症肌无力诊断可成立。依酚氯铵是短效抗胆碱酯酶药，为避免一些患儿对本药高度敏感致肌束颤动甚至呼吸停止，首剂量宜先用全量的1/10。即使如此，仍有发生不良反应者。故用药前应备好呼吸机及阿托品。以1/10量给予后，每隔1分钟再给1/3的量，观察反应。依酚氯铵一般不用于婴儿，因为可以致心律失常。
四、诊断
除详细询问病史及仔细做体检外，通常依靠依酚氯铵或新斯的明药物试验可有助于诊断。(https://www.daowen.com)
五、鉴别诊断
（一）Lambert-Eaton综合征
为一种自身免疫性疾病。①临床表现也以肌无力为主，但受累肌群的分布以四肢骨骼肌为主，下肢症状往往重于上肢。脑神经支配的肌群很少受累。②患肌无力时短暂用力收缩后肌力反而增强，而持续收缩后又呈病态疲劳。③约50%的患儿伴有自主神经传递失常，表现为唾液、泪液和汗液减少。④新斯的明试验可以阳性，但不如重症肌无力敏感。⑤在肌电图检查中大部分患儿可发现下列表现：静息肌肉用单个电刺激时诱发电位（CMAP）振幅减小，低频重复电刺激时波幅变化不大，肌肉最大活动后几秒钟内或强直性刺激或低频电刺激时，其电位振幅增加，用高频重复刺激波幅增高达200%以上。⑥血清AChR抗体水平不增高，但抗电压敏感性钙离子通道抗体阳性。
（二）肌无力危象和胆碱能危象
严重重症肌无力病例全身无力、吞咽困难，特别是出现危及生命的呼吸困难时称为肌无力危象，占95%。在治疗期间如用抗胆碱酯酶药物过量可出现肌无力加重，并有严重自主神经紊乱、瞳孔小、出汗、流涎、腹痛、腹泻、肌肉抽动、兴奋、谵妄，称为胆碱能危象，占4%。如病史不清，临床判断困难时可用新斯的明试验。前者注射新斯的明后症状减轻。用于后者时出现肌无力加重，应立即停用抗胆碱酯酶药物，并注射阿托品拮抗。反拗性危象占1%，在使用抗胆碱酯酶药物期间，因感染等因素导致该药突然无效，出现呼吸困难等症状。
（三）肉毒杆菌中毒
肉毒素作用在突触前膜，影响了神经-肌肉接头的传递功能，表现为骨骼肌瘫痪。但患儿多有肉毒杆菌中毒的流行病学病史，应及时静脉输注葡萄糖和生理盐水，同时应用盐酸胍治疗。
（四）其他疾病鉴别
眼肌型重症肌无力应注意与肌营养不良眼肌型、慢性进行性眼外肌麻痹、眼咽肌型肌病、强直性肌营养不良、Fisher（吉兰-巴雷综合征的特殊类型）、脑干肿瘤、Wernicke-Korsakoff综合征、眶后肿瘤，基底动脉血管病等相鉴别。有脑神经症状的重症肌无力与儿童脊髓性肌萎缩症相鉴别。严重的婴儿腹泻伴低钾血症时也可发生肌无力现象，但常以颈、腹部肌群和心肌首先受累，必要时宜用心电图及血清钾测定做出鉴别。有时，还须与癔症鉴别。
六、治疗
重症肌无力是一种可治之病，又是难治之病，经过较早、恰当的治疗，绝大多数患儿病情可以得到改善、完全缓解或药物缓解状态，治疗顺利者可多年不复发，约有1/4的重症肌无力患儿病情可自然缓解。治疗的目标主要是针对抗体、淋巴细胞和胸腺组织，重症肌无力是一慢性病，需坚持长期规则治疗，1年以上可获满意疗效，过早停药、不规则用药、感染是重症肌无力复发的主要诱因。
（一）抗胆碱酯酶药物
抗胆碱酯酶药物又称胆碱酯酶抑制药，适用于除胆碱能危象以外的所有重症肌无力患儿。本类药通过抑制胆碱酯酶使乙酰胆碱（ACh）的浓度增加，使重症肌无力的症状获得改善。这类药物常用有溴化吡啶斯的明、硫酸新斯的明。单纯眼肌型MG应首选溴化吡啶斯的明口服，该药作用时间长，不良反应较少。新生儿每次5 mg，婴幼儿每次10～15 mg，年长儿每次20～30 mg，最大量不超过60 mg（1片），每天3次或4次（6小时1次）口服。针剂新斯的明儿童用量每次0.03～0.04 mg/kg，肌内注射后20～30分钟起作用，1小时左右作用达高峰，常用于肌无力危象或延髓性麻痹患儿进食前30分钟注射。口服吡啶斯的明者应坚持服用1年以上，效果不佳时可逐渐增加剂量，但剂量不宜过大，以免出现不良反应。如加用免疫治疗，肌无力症状改善后，溴化吡啶斯的明应逐渐减量甚至停用。
（二）肾上腺皮质激素
本药对生长发育中的儿童近期、远期都有一定的不良反应，单纯眼肌型重症肌无力不作为首选。仅在全身型重症肌无力及抗胆碱酯酶药物治疗无效或多次复发时可加用或改用激素，首选泼尼松，开始剂量为1～2 mg/（kg·d），直到症状完全缓解，病情稳定后开始减量，小剂量可维持1年以减少复发，用激素治疗的初期部分患儿可出现一过性肌无力加重。激素用法，还有渐减法和渐增法。①渐减法：即大剂量冲击→渐减→小剂量维持。可用大剂量甲泼尼松龙短程冲击3～5天；以后口服泼尼松症状稳定改善4～5天即可逐渐减量，一般经3～6个月才减至维持量，在减量过程中症状可进一步改善或完全消失；小剂量维持，小儿根据体重酌情，一般每天5～10 mg，清晨顿服若维持治疗1年左右仍无复发，可进一步减量后试停观察。②渐增法：即小剂量开始→渐增→大剂量冲击→渐减→小剂量维持。渐增法出现疗效较慢，但用激素后一过性加重者较少见。一过性加重的原因是因大剂量激素抑制了乙酰胆碱的释放，可用增加吡啶斯的明的用量及次数进行调整，可补充钾和钙剂（钾能改善膜电位，钙能促进乙酰胆碱释放）。在应用激素期间注意上消化道出血、甾体糖尿病、肌病、精神异常及股骨头坏死等不良反应。
（三）免疫抑制药
用于激素依赖重症肌无力和（或）对激素难以耐受的患儿，选用硫唑嘌呤、氨甲蝶呤（MTX）、环磷酰胺等。
（四）肌无力危象的处理
肌无力危象是一种危急状态，病死率高，必须分秒必争地抢救。处理原则如下。
1．保持呼吸道通畅
当自主呼吸不能维持正常通气量时，应尽早气管切开或插管并进行人工辅助呼吸。
2．控制感染
选用有效抗生素，如青霉素、红霉素、头孢菌素等。禁用和慎用链霉素、卡那霉素、庆大霉素、氨苄西林、多黏菌素、巴龙霉素。
3．应急处理
选用下列方法之一。
（1）大剂量甲泼尼松龙冲击疗法：用量30 mg/（kg·d），每天1次，应用3～5天。
（2）丙种球蛋白疗法：丙种球蛋白可在AChR位点上取代AChR抗体而保护AChR不受抗体损害，在大剂量输入后，还可抑制AChR抗体合成，因而使肌无力症状迅速改善。丙种球蛋白剂量0.2～0.4 mg/（kg·d）静脉注射，每天1次，5天为1个疗程，用后3～4天即可见到明显效果，疗效持续（52±37）天，缺点为价格昂贵，不良反应有荨麻疹、寒战等。
（3）血浆置换：对新生儿一过性肌无力有呼吸困难者、急性病例发生肌无力危象或全身重度肌无力无法行胸腺手术时可以进行血浆置换，特别是对甾体治疗无反应的患儿有效，但仅提供暂时缓解，对抗乙酰胆碱受体抗体高浓度的患儿最为有效。方法为取全血，分离出血浆，除掉之，再将血细胞和置换液一起输回，隔天换1次，3～4天为1个疗程。不良反应有感染、低蛋白血症等。
（4）换血疗法：给重症肌无力患儿输入健康人的新鲜血液或血浆可抑制重症肌无力患儿产生抗AChR抗体，输入量为5～10 mL/kg，输前可采用等量放血的方法，将患儿血液放出。如能将患儿的血浆及白细胞除掉，将红细胞回输，将换全血改为换白细胞及血浆则更为理想。
（萧 敏）