哮喘持续状态
哮喘持续状态是指哮喘发作时出现严重呼吸困难，持续12～24小时以上，合理应用拟交感神经药及茶碱类药物仍不见缓解者。其主要病理改变为广泛而持续的气道平滑肌痉挛、黏膜水肿和黏液栓塞，而导致明显的通气功能障碍，如不及时治疗可发展成呼吸衰竭致死亡。
一、病因
（一）持续的变应原刺激
变态反应为支气管哮喘的主要原因。具有过敏体质者接触特异性抗原后，体内即产生特异性反应素抗体（IgE），IgE与支气管黏膜和黏膜下层的肥大细胞及血液中嗜碱性粒细胞等靶细胞表面的Fc段受体结合，即产生致敏作用。当机体再次接触抗原时，抗原即与IgE分子的Fab段结合，通过一系列反应而激活磷酸二酯酶，水解环磷酸腺苷（cAMP）。由于cAMP浓度下降，导致肥大细胞脱颗粒而释放其内的活性物质，如组胺、5-羟色胺、慢反应物质、缓激肽和嗜酸性细胞趋化因子等。这些物质可直接或间接通过刺激迷走神经引起支气管平滑肌收缩，组织水肿及分泌增加。当有持续的变应原刺激时，上述过程不断发生，而致哮喘不能被控制或自然缓解。
（二）感染
病毒感染为内源性哮喘的发病原因，有外源性变应原所致的哮喘病儿，亦常因呼吸道感染而诱发哮喘。且在儿科其他感染所致的喘息性疾病如毛细支气管炎、喘息性支气管炎与哮喘关系密切，三者都表现为气道高反应性，有不少病儿以后发展成哮喘。感染因素中以病毒为主，细菌感染无论在哮喘发作还是在支气管哮喘的继发感染中均不占重要地位。有学者通过检测呼吸道合胞病毒（RSV）和副流感病毒感染病儿鼻咽分泌物中的特异性IgE发现，感染RSV和副流感病毒后发生喘鸣的病儿，其鼻咽分泌物中IgE滴度明显高于只患肺炎或上呼吸道感染而无喘鸣者，且前者在3个月的观察中IgE滴度持续上升。以上结果表明，病毒感染可引起与外源性哮喘类似的Ⅰ型变态反应。病毒感染还可使气道反应性增高，可能通过以下几种途径。
1．引起支气管黏膜上皮损伤，抗原物质易渗入上皮间隙与致敏的靶细胞结合；同时上皮损伤暴露了气道上皮下的激惹受体或胆碱能受体，当其与刺激物接触时被活化，可引起气道的广泛收缩。
2．某些病毒能部分抑制β受体，还可使循环血中的嗜碱性细胞容易释放组胺和免疫活性介质。
3．病毒感染可刺激神经末梢受体，引起自主神经功能紊乱，副交感神经兴奋，支气管收缩。
4．RSV与抗RSV抗体复合物可引起白细胞释放花生四烯酸代谢产物，引起支气管平滑肌收缩。
病毒感染引起哮喘发作原因可能是多方面的，一方面引起炎症反应和气管高反应性，另一方面可引起机体免疫功能紊乱伴IgE合成过多。因此当感染持续存在时，哮喘发作常难以控制。
（三）脱水及酸碱平衡失调
哮喘持续状态时，由于张口呼吸、出汗及茶碱类的利尿作用等使体液大量丢失，易造成脱水。失水可致痰黏稠形成痰栓阻塞小支气管，同时脱水状态下，对肾上腺素常呈无反应状态。肺通气障碍造成缺氧及高碳酸血症可致呼吸性酸中毒及代谢性酸中毒，均可使支气管扩张剂失效。因此当哮喘发作合并脱水及酸中毒时常常不易控制。
（四）呼吸道热量或（和）水分的丢失
急性哮喘初发阶段常呈过度通气状态，造成气道局部温度下降及失水，成为对呼吸道的持续刺激，引起支气管反应性收缩，使呼吸困难进一步加重。
（五）其他因素
如精神因素、合并心力衰竭、肾上腺皮质功能不全或长期应用皮质激素而耐药时，发作常不易控制而呈持续状态。
二、诊断要点
哮喘持续状态时临床表现为严重呼吸困难，端坐呼吸，呼吸表浅，呼吸节律变慢，哮鸣音减低甚至消失，发绀，面色苍白，表情惊恐，大汗淋漓。当发作持续时间较长时，病儿可呈极度衰竭状态，发绀严重，持续吸氧不能改善，肢端发冷，脉搏细速，咳嗽无力，不能说话，甚至昏迷。如不及时治疗或治疗不当则可发生呼吸衰竭或因支气管持续痉挛或痰栓阻塞窒息死亡。
当病儿出现上述表现，并且经合理应用拟交感神经药及茶碱类药物治疗12～24小时仍不缓解，再结合以往反复发作史及过敏史，排除其他可造成呼吸困难的疾病如毛细支气管炎、喘息性支气管炎、气管异物等即可做出哮喘持续状态的诊断。
三、病情判断
虽然近年来对哮喘的治疗有了一系列改进，但病死率并没有下降，在某些国家反而有所上升。原因可能在于对哮喘持续状态患者的严重性认识不足，对哮喘病儿的监测不够，没有对病儿的病情做出明确判断或没有给予进一步的治疗，亦没有充分重视发作间期的预防，以及哮喘急性发作时支气管扩张剂及皮质激素用量不足。重症哮喘持续状态可发生呼吸衰竭、心力衰竭、严重水电解质及酸碱平衡紊乱，易窒息而导致死亡。哮喘持续状态预后不佳，应予充分重视。
四、治疗
（一）吸氧
氧气吸入可改善低氧血症，防止并纠正代谢性酸中毒。一般以4～5 L/min流量为宜，氧浓度以40%为宜，相当于氧流量6～8 L/min，使PaO2保持在9.3～12.0 kPa（70～90 mmHg），如用面罩将雾化吸入剂与氧气同时吸入，更为理想。
（二）纠正脱水及酸碱平衡失调
脱水及酸中毒常常是造成哮喘持续难以控制的重要原因，因此补液及纠正酸中毒是控制哮喘的有效方法。补液量可根据年龄及失水程度计算。开始以1/3～1/2张含钠液体，最初2小时内给5～10 mL/（kg·h），以后用1/4～1/3张含钠液维持，有尿后补钾。呼吸性酸中毒应该靠加强通气来改善，轻度代谢性酸中毒可通过给氧及补液纠正，只有在明显的代谢性酸中毒时才使用碱性液。计算公式为：碱性液用量（mmol）＝0.15×体重（kg）×（-BE）（碱缺乏），稀释至等张：碳酸氢钠为1.4%，乳酸钠为1.87%，三羟甲基氨基甲烷（THAM）为3.6%。当应用碳酸氢钠来纠正代谢性酸中毒时，机体内必将产生大量碳酸，加重了呼吸性酸中毒，因此加强通气才是防止和治疗酸中毒的根本措施。从此考虑，碱性液应先选用乳酸钠及THAM，可避免体内产生大量的碳酸。
（三）支气管扩张剂的应用
1．β受体激动剂
β受体激动剂通过直接兴奋支气管平滑肌上的β受体，而使支气管扩张。可雾化吸入，也可全身用药。
（1）沙丁胺醇（舒喘灵）：溶液雾化吸入，舒喘灵几乎为纯β2受体激动剂，对心血管不良反应小，雾化吸入为治疗急性哮喘的首选方法，常用的气雾剂因微粒不够细，不易进入气道深处而效果不满意。可将0.5%舒喘灵溶液根据年龄按下表5-1剂量加入超声雾化器中，面罩吸入。
表5-1 不同年龄患者吸入舒喘灵雾化浓度的配制
如病情严重，开始时每隔1～2小时吸入1次，并注意心率和呼吸情况的监护，好转后6～8小时吸入1次。亦可用氨哮素雾化吸入，4 mg/100 mL，每次吸入10～15 mL，一般每日2～3次。
（2）舒喘灵静脉注射：应用本药雾化吸入及静滴氨茶碱无效时，可考虑静脉注射舒喘灵。学龄儿剂量为5μg/（kg·次），病情严重时，亦可将舒喘灵2 mg加入10%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，速度为8μg/min（即1 mL/min）左右，静脉滴注20～30分钟。严密观察病情，注意心率变化，若病情好转应减慢滴速。6～8小时后可重复用药，学龄前儿童舒喘灵剂量应减半。
（3）异丙肾上腺素：经用茶碱类、皮质激素及其他支气管扩张剂无效时，可考虑异丙肾上腺素静滴。将本药0.5 mg加入10%葡萄糖液100 mL中，最初以每分0.1μg/kg的速度缓慢滴注，在心电和血气监护下，可每10～15分钟增加0.1μg/（kg·min），直至PaO2及通气功能改善，或心率达到180～200次/分时停用。症状好转后可维持用药24小时。
（4）抗胆碱药：异丙托溴铵（爱喘乐）与β2受体激动剂联合吸入，可增加后者的疗效，该药主要通过降低迷走神经张力而舒张支气管，哮喘持续状态时与舒喘灵溶液混合一起吸入，不大于2岁者，125μg（0.5 mL）/次；2岁以上者，250μg（1 mL）/次，其他用法同舒喘灵。
（5）硫酸镁：主要通过干扰支气管平滑肌细胞内钙内流起到松弛气道平滑肌的作用，在用上述药物效果不佳时，往往能收到较好疗效。其用法为0.025 g/kg（即25%硫酸镁0.1 mL/kg）加入10%葡萄糖液30 mL内，20～30分钟内静滴，每日1～2次。给药期间应注意呼吸、血压变化，如有过量表现可用10%葡萄糖酸钙拮抗。
（6）特布他林（博利康尼）：每片2.5 mg，儿童每次1/4～1/2片，每日2次，亦有人用作雾化吸入治疗，对喘息患者取得一定疗效。
2．茶碱
茶碱类扩张支气管平滑肌的作用机制尚未完全明了，过去普遍认为是通过抑制磷酸二酯酶，减少cAMP的水解，使细胞内cAMP浓度升高，而产生平滑肌松弛作用。近来研究表明，茶碱的作用是多方面的：支气管平滑肌上存在腺苷受体，腺苷受体兴奋可使平滑肌收缩，茶碱类可与腺苷竞争支气管平滑肌上的腺苷受体，使支气管扩张；茶碱还可抑制变态反应中介质的释放并增加cAMP与cAMP结合蛋白的亲和力，使cAMP作用加强；还可刺激肾上腺髓质释放肾上腺素及去甲肾上腺素。茶碱的最适治疗血药浓度为10～20μg/mL，血药浓度超过20μg/mL时将随着血药浓度的增加出现各种不良反应。茶碱的有效血药浓度范围窄，因此有条件最好做血药浓度监测。哮喘持续状态时氨茶碱负荷量为4岁以下6 mg/kg，5～10岁5.5 mg/kg，10岁以上4.5 mg/kg，稀释后在20分钟内缓慢静脉注入。如6小时内已用过茶碱类药物，应酌情减量（如用1/3～1/2），然后再以维持量持续静脉滴注，速度为1～9岁1 mg/（kg·h），9岁以上0.8 mg/（kg·h）。因茶碱清除率个体差异大，最好有血药浓度监测，以调整剂量，使血药浓度维持在10～20μg/mL之间。
3．其他支气管扩张药(https://www.daowen.com)
（1）普鲁卡因：曾有报道应用普鲁卡因静脉滴注进行治疗，有效率为100%。其作用机制尚不明确，可能是通过提高腺苷酸环化酶的活性使细胞内cAMP浓度升高或是直接对平滑肌有抑制作用。剂量为3～5 mg/（kg·次），最大不超过10 mg/（kg·次），加入10%葡萄糖液50～100 mL内静脉滴注，每天1次，严重者6小时后可重复1次。
（2）维生素K1：作用机制不明，实验证明有解除平滑肌痉挛的作用。剂量为2岁以内2～4 mg/次，2岁以上5～10 mg/次，肌内注射，每日2～3次。
（四）肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素无论对慢性哮喘还是哮喘急性发作都有很好的疗效。皮质激素可能通过以下几种途径发挥作用：①通过抗感染及抗过敏作用，降低毛细血管通透性减轻水肿，稳定溶酶体膜和肥大细胞膜，防止释出水解酶及肥大细胞脱颗粒。②增加β肾上腺素能受体的活性。在哮喘持续状态时应早期大剂量应用本药，可选用氢化可的松4～8 mg/（kg·次）或甲泼尼龙1～2 mg/（kg·次）静脉滴注，每6小时1次，病情缓解后改口服泼尼松1～2 mg/（kg·d），症状控制后力争在1周内停药，对慢性哮喘尽量在1～2月内停药或逐渐用皮质激素吸入剂替代。
（五）机械通气
机械通气的指征为：①持续严重的呼吸困难。②呼吸音减低到几乎听不到哮鸣音及呼吸音。③因过度通气和呼吸肌疲劳而使胸廓运动受阻。④意识障碍；烦躁或抑制甚至昏迷。⑤吸入40%氧后发绀仍无改善。⑥PaCO2≥8.6 kPa（65 mmHg）。有学者建议有3项或3项以上上述指征时用机械呼吸。呼吸器以定容型为好。
机械通气时应注意以下几点：①潮气量应较一般偏大而频率偏慢。②改变常规应用的吸/呼时比1∶1.5为1∶2或1∶3，以保证有较长的呼气时间。③可并用肌肉松弛剂，同时应用支气管扩张剂雾化吸入并经常吸出呼吸道黏液以降低气道的高阻力。有学者报道采用持续气道正压（CPAP）治疗急性哮喘，当CPAP为0.52±0.27 kPa（M±SD）（5.3±2.8 cmH2O）时患者感觉最为舒适。吸气时间（T1）减少8.65%（P＜0.01），T1缩短反映了吸气肌工作负荷减少，从而改善了气体交换。急性哮喘应用低至中度的CPAP可改善气促症状。
（六）祛痰剂
祛痰剂可清除呼吸道痰液，改善通气，防止发生痰栓阻塞，常用祛痰药有以下几种。
1．乙酰半胱氨酸（痰易净）
使痰液中黏蛋白的二硫键断裂，黏蛋白分解，痰液黏稠度下降，易于咳出。常用10%溶液1～3 mL雾化吸入，每天2～3次。
2．溴己新（必嗽平）
使痰液中黏多糖纤维分解和断裂，以降低痰液黏稠度，使之易于咳出，剂量为0.2～0.3 mg/次，3～4次/天，口服；或用0.1%溶液2 mL雾化吸入，每日1～2次。
3．糜蛋白酶
使痰液内蛋白分解黏度降低易于咳出，按5 mg/次，肌内注射，1～2次/天；或5 mg/次加生理盐水10 mL雾化吸入，1～2次/天。
（七）镇静剂
一般不主张应用。病儿烦躁不安时可用水合氯醛，在有呼吸监护的情况下可用地西泮，其他镇静剂应禁用。
（八）强心剂
有心力衰竭时可给予洋地黄强心治疗。
（九）抗生素
合并细菌感染时应选用有效抗生素。
（十）呼吸衰竭的治疗
哮喘是否发生呼吸衰竭，可根据动脉血气分析加以判断。急性哮喘时血气改变见表5-2。
表5-2 哮喘持续状态的血气判断
注：↑表示加重或增高；↓表示降低
如无条件做血气分析，亦可参考Wood等提出的哮喘临床评分法做出诊断，见下表5-3。
表5-3 Wood哮喘临床评分法
当得分不低于5分时提示将要发生呼吸衰竭；当得分不低于7分或PaCO2≥8.6 kPa（64.5 mmHg），则为呼吸衰竭的指征。
（十一）缓解期的治疗
为了进一步减轻症状和预防再次严重发作，长期应用皮质激素及维持茶碱的有效血浓度的作用是肯定的，但其不良反应及茶碱类药物较短的半衰期使其临床应用受到限制。应避免接触过敏原，并给予脱敏治疗；避免或减少呼吸道感染；应用中医中药治疗等。
1．丙酸培氯松气雾剂（BDA）
丙酸培氯松气雾剂是人工合成的皮质激素，局部作用异常强大而全身作用轻微。有人认为较监测血浓度的氨茶碱疗法更为有效，更安全。由于用药后7～10天才能发挥作用，故仅适用于缓解期的治疗。对于长期应用大量皮质激素或对其产生依赖的病儿，吸入本药可减少皮质激素的用量乃至停用。吸入本药的主要不良反应为引起口及咽部真菌感染，同时辅用酮康唑气雾剂可阻止真菌生长。
2．免疫疗法
机制尚不清楚，可能与下列因素有关：①小剂量抗原进入机体后使体内产生相应的抗体（主要为IgG），从而减少或阻断了抗原与IgE结合的机会。②使IgE生成受抑制。③使释放介质的细胞反应性减低。应用方法为选择引起临床症状，且皮试呈阳性反应，又无法避免的变应原，按浓度逐渐递增的方法分10次经皮下注入体内，每周1～2次，直至不引起明显的局部和全身反应的最大浓度为止，然后维持此剂量并逐渐延长用药间隔至4周，这样再继续用药3～5年，待哮喘症状消失后即可停用。
还有人报道用人脾转移因子1 mL或猪脾转移因子4 mL皮下注射，每周1次，共9～12次，有效率为78%～98%。
3．长效支气管扩张药
（1）Bambuterol Sandstrom：据报道每日下午6～7时按0.27 mg/kg服用一次本药，可明显减少白天及夜间的喘息症状。此药为间羟舒喘宁的双二甲基氨基甲酸酯，吸收后经肝脏水解和氧化为间羟喘舒宁，通过内源性缓慢释放，可维持持久而稳定的血浓度。
（2）茶碱控释片：此药口服后在肠道内缓慢释放出茶碱，可维持较长时间的有效血浓度，用法为16 mg/（kg·d），分2次口服。
（萧 敏）