抗甲状腺药物（ATD）治疗
ATD已经应用70余年，目前仍然是最广泛应用的GD治疗方法，但仅能获得40%～60%治愈率。ATD包括丙硫氧嘧啶（Propylthiouracil，PTU）、甲巯咪唑（Methimazole， MMI）和卡比马唑（Carbinmazole， CMZ），卡比马唑是甲巯咪唑的前体。目前我国常用MMI和PTU。
1.作用机制：ATD的基本作用机制是抑制甲状腺过氧化物酶（Thyroidperoxidase，TPO）活性，抑制碘化物形成活性碘，影响酪氨酸残基形成碘化酪氨酸，抑制碘化酪氨酸的偶联，继而抑制甲状腺激素（T4和T3）的合成。该机制可解释为什么ATD在高碘摄入的患者疗效欠佳的原因。ATD可能有直接或间接的免疫抑制作用，或者通过降低甲状腺特异性自身免疫，使甲状腺内淋巴细胞减少，或者通过改善甲亢状态，使失调的免疫系统恢复正常，TRAb下降。除了上述ATD共同的作用机制外，PTU可通过抑制1型脱碘酶减少外周组织和甲状腺内T4向T3的转化，MMI则无此作用。基于这一作用机制推荐甲亢危象患者首选PTU。
表 19-6 Graves病患者治疗方法的选择
注：√：推荐；√√：首选；×：不推荐。
2.ATD 治疗的适应证：所有初治的GD甲亢患者都可以选择ATD治疗。ATD优点包括疗效较肯定；不导致永久性甲减；方便、经济，使用较安全。缺点包括疗程长，一般需12～18个月，有时长达数年，可能减少患者的依从性；治愈率低，仅有50%左右，停药后的复发率较高，达50%～60%；可能发生过敏、肝损害或粒细胞减少等副作用。ATD曾经导致严重不良反应是再次使用的绝对禁忌证。在选择ATD治疗前，预测患者用药后缓解的可能性非常必要。甲状腺肿大明显、维持TSH正常时的甲巯咪唑剂量需要10mg以上，或者TRAb抗体滴度很高，依从性差的患者，可能缓解率低于30%，需要长期的ATD治疗。如果选择ATD治疗，通常建议试验性治疗12个月，评估缓解的可能性，然后决定是否重新选择治疗方法。如果患者坚持ATD治疗，如果没有发生ATD副作用，也可以一直应用药物治疗。
对于选择ATD治疗GD的患者，国外指南推荐首选MMI。但是在以下情况例外，PTU与蛋白结合紧密，通过胎盘和进入乳汁的量均少于MMI，所以在妊娠或哺乳期甲亢优先选用PTU；甲状腺危象的治疗首选PTU；患者拒绝放射性碘治疗或外科手术且对MMI反应差或过敏的患者选择PTU[68]。
3.治疗方案和疗程：ATD长程治疗方案分初治期、减量期、维持期及停药前期，按病情轻重决定药物剂量。
初治期：通常1～3个月，严重的患者可能持续时间更长。主要取决于甲状腺激素升高的水平、TRAb滴度、甲状腺肿大程度和患者对药物的反应性。一般PTU 200～300mg/d，分3次口服。MMI 10～30mg/d，每日1次或分2～3次口服，如果MMI每日剂量较大，建议将MMI分次服用。药物的剂量应根据甲状腺激素升高的程度个体化的选择，既保证甲状腺功能尽快恢复到正常，同时尽可能地减少药物副作用。日本的一项随机前瞻研究对比MMI 15mg/d、MMI 30mg/d和PTU 300mg/d的疗效及副作用，结论是15mg/d适合于轻中度的病例；MMI 30mg/d适合于重度的病例。但是MMI 30mg/d与MMI 15mg/d比较，前者副作用增加。PTU 300mg/d的作用与MMI 15mg/d的作用相似[73]。
初治期每4周复查甲状腺功能，血清T3水平是重要的监测指标，因为有些患者在服用ATD后FT4先行下降，血清FT3下降缓慢，这表明患者甲亢并没得到很好的控制。进入减量期的标志是症状缓解、血FT4和FT3基本恢复正常，此时TSH仍然处于很低的水平。血清TSH由于受到FT3的抑制，恢复较慢，因此初治期TSH并不是最佳的监测指标。
减量期：每2～4周减量1次，PTU每次减50～100mg， MMI每次减5～10mg，每4周复查甲状腺功能，待TSH正常后再进入维持量期。维持量期重要的指标是TSH正常，此时提示下丘脑-垂体-甲状腺轴功能恢复正常。
维持期：PTU 50～100mg/d，MMI 5～10mg/d或更少，如此维持1～1.5年。疗程中除非发生药物不良反应，一般不宜中断，并定期随访疗效。一旦用最小药物剂量能够将甲状腺功能维持在正常水平，可2～3个月进行临床评估和甲状腺功能检测。在治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素（L-T4），同时减少ATD的剂量。
停药前期：如果服用ATD＞18个月，TRAb阴性，准备停药的患者，可以将ATD剂量进一步减少，可3～6个月复查[74]。
以前有学者建议所谓的阻断和替代治疗，即将大剂量的ATD联合L-T4治疗，避免出现药物性甲减，使甲状腺功能维持正常。目前已经不推荐这种方法，因为持续大剂量应用ATD增加了副作用发生风险。(https://www.daowen.com)
ATD治疗的疗程不能少于1年。经过系统的治疗，治愈率仅有40%～60%。病情较轻、甲状腺轻至中度肿大、经ATD治疗后进一步缩小、TRAb较快转为阴性、ATD的维持量较小、甲状腺内部动脉血流峰值速度正常、有良好的生活习惯、不吸烟以及依从性好，上述这些因素往往提示更容易治愈。
TRAb是决定能否停药的关键指标。TRAb持续升高的患者不建议停药，长期小剂量ATD治疗能够维持甲功稳定，可以延长甲功监测的时间至每3～6个月。如果TRAb水平在长期随访过程中转为阴性，考虑停用ATD。TRAb明显升高的患者，可以考虑选择其他治疗方法。放射性碘治疗能够导致TRAb一过性升高，近期计划妊娠的女性需要注意，TRAb能够通过胎盘作用到胎儿的甲状腺[68， 75-76]。
4.ATD不良反应： 轻度的副作用例如皮疹、白细胞轻度减少、肝酶轻度升高等比较常见，发生率约为5%。可以对症治疗，不用停用ATD。如果使用一种ATD发生了轻微副作用，约30%的患者更改为另外一种ATD仍然会出现类似的副作用。严重副作用例如剥脱性皮炎、粒细胞缺乏症、血管炎、严重肝损害等，比较罕见，但是危及生命，必须停用ATD。
在开始使用 ATD治疗GD之前，建议患者化验血常规（包括白细胞分类计数）以及肝功能（包括胆红素和转氨酶），并且需检测结果基本正常。
（1）药疹和过敏性皮肤病：轻者如皮肤瘙痒、发红、皮疹可用抗组胺药物控制，不必停用ATD。如皮疹加重，应立即停药，以免发生剥脱性皮炎。
（2）粒细胞减少症和粒细胞缺乏症：粒细胞减少症发生率为5%左右，多发生在用药后的2～3个月内，也可见于任何时期。如外周血白细胞低于3×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L，应考虑停药，并用升白细胞药物。严重者可发生粒细胞缺乏症，中性粒细胞低于0.5×109/L，发生率为0.2%～0.4%。伴发热、咽痛、口腔溃疡等表现，须停ATD药并立即治疗，皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）2～5mg/kg，或重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）3～10μg/kg，白细胞正常后停用。
由于甲亢本身也可以引起白细胞减少，为区分是甲亢所致，还是ATD所致，在治疗前和治疗后定期检查白细胞总数和分类计数。定期监测白细胞计数对于预测药物不良反应的作用尚不肯定，但是，可能会发现慢性粒细胞缺乏症。GD患者应用ATD治疗期间，要告知患者一旦出现发热、咽痛等症状，要停用ATD，同时立即检测白细胞总分数。MMI和PTU两药有交叉反应性，所以服用一种ATD发生粒细胞缺乏症，不能换用另一种药物[68]。
（3）肝脏毒性： MMI主要为淤胆型肝损伤，但也可以表现为肝细胞受损。PTU主要是肝细胞受损，严重时可引起致命性的暴发性肝坏死。PTU引起的暴发性肝坏死的发生率大约1/10 000，丹麦报告3/10 000。患者需要接受肝移植治疗。2010年美国国家食品药品监督局（FDA）已经发布警告，禁止在儿童患者使用PTU。FDA公布PTU相关的32例暴发性肝坏死，其中10例是儿童。发生率1/2 000～14 000[77]。台湾学者报告71 379例甲亢患者，其中71%首次服用ATD，平均随访196d。他们发现非传染性肝炎的患病率，MMI 3.17/1 000，PTU 1.19/1 000；急性肝衰竭，MMI 0.32/1 000，PTU 0.68/1 000。淤胆型肝炎和急性肝衰竭的发生率两药没有显著差别[78]。中国学者总结8 864例拟行放射性碘治疗的甲亢患者资料，发现90例严重肝损伤，服药平均时间9～11周。MMI剂量19.1mg/d，PTU剂量212mg/d[79]。
PTU诱导的肝毒性平均发生在开始药物治疗后的120d，与药物剂量无关，可能起病急，进展快。MMI的肝脏毒性发生在用药后平均36d。目前没有证据表明对所有服用ATD的患者，常规监测肝功能可以预防严重的肝毒性。但是，如果一种ATD诱导严重肝毒性，使用另一种ATD可能会出现50%的交叉反应。如果必须使用ATD控制甲状腺毒症，在充分告知，患者同意的情况下，可以试用另外一种ATD[68]。
需要注意的是，甲状腺毒症可以导致高达30%的患者出现轻度肝功能异常。为了区别甲状腺毒症还是ATD导致的肝功能异常，建议ATD应用前要检测肝功能包括肝脏酶学指标、胆红素和蛋白水平。ATD治疗后，特别是在6个月内，建议常规检测肝功能。对于服用MMI或PTU出现皮肤瘙痒、黄疸、粪便颜色变浅、深色尿、关节痛、腹痛或腹胀、厌食和恶心等症状的患者，需要评估肝功能。如果转氨酶水平超过正常上限3倍以上，1周内重复检测肝功能并未好转，应该停用ATD。停用药物后，应该每周监测肝功能，直到恢复正常[68]。如果不能明显恢复，建议专科查找病因并治疗。对于甲状腺毒症好转的患者，碱性磷酸酶升高而其他肝功能指标正常不能表明肝毒性恶化，因为碱性磷酸酶可能来源于骨而不是肝脏。
（4）血管炎：抗中性粒细胞胞浆抗体（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody，ANCA）相关性小血管炎，是少见的ATD副作用。主要见于长期应用PTU治疗的女性患者，MMI罕见。ANCA主要的靶抗原是粒细胞髓过氧化物酶。约有40%使用PTU的患者ANCA阳性，但是绝大多数并没有发展为临床血管炎，停药后，ANCA逐渐消失。ANCA相关性血管炎在亚裔患者中更常见。临床表现有间质性肺炎、咯血、呼吸困难、血尿、蛋白尿、肾损害等。大多数患者停药后血管炎好转，重症患者需用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗[80]。
（5）其他：个案报道服用MMI（含有巯基）治疗的患者诱发胰岛素自身免疫综合征，导致低血糖症。
5.GD复发：缓解（Remission）是指经过系统的ATD治疗，停药后血清TSH、FT4、FT3正常维持1年以上。复发（Relapse）是指病情缓解后，甲亢又有反复。引起GD复发最主要的因素是TRAb。TRAb水平高复发率为80%～100%，TRAb阴性复发率则降至20%～30%。所以，停药后6个月应1～3个月监测甲状腺功能，在6个月后延长监测间隔时间。如果出现甲亢症状，建议复诊。即使停药前TRAb为阴性，如果复发，也要复查TRAb，根据病情选择甲亢再次治疗方案，或再进行一个疗程的ATD或放射性碘治疗或手术。如果选择ATD治疗，要注意尽管第一个疗程ATD没有副作用，再次应用同样的药物，也可能发生副作用，所以用药前也要检测白细胞总分数和肝功能。