下丘脑-垂体-甲状腺轴的影响因素

NTIS状态下，机体的激素、细胞因子浓度变化以及下丘脑局部的代谢状态改变，均可导致下丘脑-垂体-甲状腺轴调节功能的异常。

1.糖皮质激素：Cushing综合征患者中，可以观察到TSH水平的下降，这是由于高浓度的皮质醇抑制了垂体TSH分泌细胞对TRH的反应。而在动物实验中，也观察到，强应激状态导致的皮质醇水平升高可以抑制TSH水平。因此发热、肿瘤、心肌梗死等疾病应激状态下，皮质醇水平的升高可能是导致TSH反应减弱的重要原因。

2.瘦素：目前研究发现，瘦素是导致饥饿状态下甲状腺激素水平变化的重要因子。禁食状态下，血清瘦素水平会显著下降[30]。动物研究发现，瘦素水平的下降和TRH水平降低密切相关，且给予瘦素注射可以显著提高TRH水平。瘦素的这一作用可能与弓状核神经元有关，因为一旦去除弓状核神经元，TRH的水平将不再下降，而瘦素也无法提高TRH水平。研究表明，弓状核的NPY/AgRP和α-MSH/CART神经元中均有瘦素受体的表达。瘦素可以增强α-MSH/CART神经元对TRH分泌的刺激作用，并且同时可以逆转NPY/AgRP神经元对TRH分泌的抑制作用[31]。因此，饥饿状态下的瘦素水平下降可能是导致TRH水平下调的重要原因。但是在临床研究中，外源性注射瘦素仅能部分阻止饥饿导致的TSH水平下降，且无法升高T3和降低rT3的水平。提示饥饿状态下可能还存在其他调控HPT轴的因子。

3.D2、D3脱碘酶的表达变化：在脓毒血症、创伤、烧伤等条件下，下丘脑内侧基底部的脑室膜细胞的D2活性增强，而脑室旁细胞的D3活性减弱。并且这种下丘脑局部的变化不依赖于循环中甲状腺激素的改变。这种改变的结果局部的T3浓度增加，从而抑制了THR神经元分泌TRH。但是何种因素导致了下丘脑D2、D3的这种相反改变尚不明确[3]。

4.白介素-1（IL-1）：在脓毒血症导致NTIS的病理状态下，IL-1的水平明显升高。并且在大鼠中的研究发现，IL-1的持续输注可以导致TSH、T3和FT4水平的下降。因此IL-1被认为是可能导致HPT轴受损的重要因子。但是在临床研究中却发现，IL-1受体拮抗剂并不能阻止内毒素导致T4、FT4、T3、TSH的下降，也不能抑制NTIS时的rT3水平的上升[32]。因此，IL-1可能并不是导致NTIS状态下HPT轴失调的主要因素。(https://www.daowen.com)

5.肿瘤坏死因子α（TNF-α）：与白介素-1类似，在导致NTIS的许多疾病中，TNF-α的水平明显上升。且给予TNF-α输注会导致T3、TSH的下降，以及FT4、rT3水平的上升。提示TNF-α可能参与了NTIS时HPT轴的调节。但是在NTIS患者中，TNF-α浓度与甲状腺激素的水平无明显相关性。并且阻断TNF-α的作用并不能逆转内毒素注射导致的甲状腺激素水平变化[33]。因此TNF-α在NTIS发生中的作用仍需进一步研究。

6.白介素-6（IL-6）：动物研究和临床试验中均证实了IL-6在NTIS患者中对HPT轴调控的核心作用[34-35]。在住院患者中的研究发现，IL-6的水平与FT3呈负相关，与rT3呈正相关。在心肌梗死患者中，也发现IL-6与FT3和FT3/FT4比值呈负相关。持续6周的IL-6输注可导致T3下降，T4、rT3水平上升。在IL-6敲除小鼠的研究中发现，给予LPS注射后，IL-6敲除小鼠的T3下降幅度显著低于野生小鼠，且肝脏D1脱碘酶的活性无明显变化。

7.干扰素（IFN）：给健康受试者注射IFN-α，可以导致T3、TSH水平下降和rT3水平的升高[36]。但是临床试验证实，在NTIS状态下，血清IFN浓度与T3水平无明显相关性。提示IFN可能不参与NTIS患者的HPT轴的调控[35]。

8.TRβ：研究发现，给予LPS诱导NTIS状态时，TRβ敲除鼠的T3、T4水平显著高于野生型小鼠。在LPS注射后4h后，在下丘脑的室旁核区域，两组小鼠均可以观察到TRH水平显著下降。而在24h后，TRβ敲除鼠的TRH即恢复正常，而野生型小鼠TRH仍处于较低水平。进一步检测TSHβmRNA发现，LPS注射可以降低野生型小鼠的TSHβ mRNA水平，但是对TRβ敲除鼠的TSHβ基因表达无明显影响。以上研究提示TRβ表达调控可能参与了NTIS时下丘脑-垂体的激素分泌异常[37]。