非小细胞肺癌两种化疗方案的中医证型研究
肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率在各种恶性肿瘤中均排第一。多年来，尽管人类在治疗肺癌方面付出了艰辛的努力，但其治疗效果，尤其是化疗效果往往不能令人满意，其原因之一就是西医微观领域对化疗药物个体化的选择方面还未得到很好的解决。鉴于此，甘肃省肿瘤医院从中医宏观辨证、体质辨识等方面对治疗非小细胞肺癌化疗药物的选择进行了长期的研究，并得出不同中医证型对同种化疗药物的反应不同，以指导临床。现将这方面情况汇报如下。
1.资料和方法
1.1临床资料
本研究共纳入自2015年1月至2016年6月在甘肃省肿瘤医院收治的非小细胞肺癌患者300例。依据中国中西医结合学会肿瘤专业委员会组织编写的《恶性肿瘤中医诊疗指南》［1］辨证为气虚证、阴虚证、痰湿证、血瘀证及热毒证，各证型辨证依据如下：
（1）气虚证
主症：神疲乏力，少气懒言，咳喘无力，舌质淡胖，脉虚。或见症：面色淡白，自汗，纳少，腹胀，气短，夜尿频多，畏寒肢冷。或见舌：舌边齿痕，苔白滑，薄白苔。或见脉：脉沉细，脉细弱，脉沉迟。
（2）阴虚证
主症：五心烦热、口干咽燥，干咳少痰，咳嗽痰少，舌红少苔，脉细数。或见症：痰中带血，盗汗，大便干，小便短少，声音嘶哑，失眠。或见舌：舌干裂，苔薄白或薄黄而干，花剥苔，无苔。或见脉证：脉浮数，脉弦细数，脉沉细数。
（3）痰湿证
主症：胸脘痞闷，恶心纳呆，咳吐痰涎，舌淡苔白腻，脉滑或濡。或见证：胸闷喘憋，面浮肢肿，脘腹痞满，头晕目眩，恶心呕吐，大便溏稀，痰核。或见舌：舌胖嫩，苔白滑，苔滑腻，脓腐苔。或见脉：脉浮滑，脉弦滑，脉濡滑，脉濡缓。
（4）血瘀证
主症：胸部疼痛，刺痛固定，肌肤甲错，舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，脉涩。或见症：肢体麻木，出血、健忘，脉络瘀血（口唇、爪甲、肌表等），皮下瘀斑，癥积。或见舌：舌胖嫩，苔白滑，苔滑腻，脓腐苔。或见脉：脉沉弦，脉结代，脉弦涩，脉沉细涩，牢脉。
（5）热毒证
主症：口苦身热，尿赤便结，咳吐黄痰，舌红或绛，苔黄而干，脉滑数。或见症：面红目赤，口苦便秘，小便黄，出血，疮疡痈肿，口渴饮冷，发热。或见舌：舌有红点或芒刺，苔黄燥，苔黄厚黏腻，或见脉：脉洪数，脉数，脉弦数。
1.2辨证方法
符合主症2个，并见主舌、主脉者，即可辨为本证；符合主症2个，或见证1个，任何本证舌、脉者，即可辨为本证；符合主症1个，或见证不少于2个，任何本证舌、脉者，即可辨为本证。
以上五型各60例患者，其中30例接受TP（紫杉醇+顺铂）方案化疗，30例接受GP（吉西他滨+顺铂）方案化疗。入选标准：诊断为非小细胞肺癌中晚期或不愿手术的患者；病理诊断明确［2］；估计生存期超过3个月；Karnofsky≥60分；年龄18～80岁；各项检查指标符合化疗适应证；病人愿意接受本方案治疗、依从性好者。治疗前5组性别、年龄、临床分期、病理类型均无明显差异（P＞0.05）。
1.3治疗方法
TP组缓慢静脉滴注紫杉醇135mg/m2与5%葡萄糖溶液500ml。入院第1～3天均静脉滴注顺铂20mg/m2和0.9%氯化钠溶液500ml。使用紫杉醇化疗前12h及6h每次口服地塞米松10mg，化疗前30min静脉滴注西咪替丁0.6g，肌注异丙嗪25mg，以预防过敏反应。GP组患者入院第1天、第8天静脉滴注吉西他滨1000mg/m2与0.9%氯化钠溶液150ml，30min内滴完。患者入院第1～3天联合静脉滴注顺铂20mg/m2和0.9%氯化钠溶液500ml。化疗时常规应用托烷司琼、甲氧氯胺普、地塞米松预防呕吐，适当补液、水化以及对症支持治疗。每周复查血常规，每周期化疗结束后复查血常规、肝肾功能、心电图，28d为一周期，治疗2～4个周期后作X线、CT等检查，评价疗效。
1.4疗效评定标准
观察5个证型临床症状缓解情况，参照《中药新药临床研究指导原则》［3］，纳入症状2项，包括咳嗽、气短，治疗3个月后评价。根据症状性质、程度、出现频率、持续时间将每个症状分为无、轻、中、重四个等级，分别以0、1、2、3代表各等级分值，各单项分数累计为总积分，分值越高，症状越重，治疗后临床症状积分值比治疗前积分值下降＞60%为显著改善，积分值下降＞30%为部分改善，积分无变化者为无改善。
观察不同中医证型非小细胞肺癌患者对TP方案及GP方案有效率，疗效评价标准按照世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准即RESIST标准［4］进行评价，完全缓解（CR）：所有病灶消失，持续消失时间4周以上；部分缓解（PR）：病灶最大直径与垂直直径乘积缩小＞30%，持续4周以上无新病灶产生；稳定（SD）；病灶最大直径与垂直直径乘积缩小但缩小体积＜PR，或有所增加，持续4周以上无新病灶产生；进展（PD）：病灶最大直径与垂直直径乘积增加＞20%，或出现新病灶。其中，有效=CR+PR；无效=SD+PD。
毒副反应评价标准参照WHO抗癌药物毒副反应标准［5］，观察不同证型非小细胞肺癌患者在接受TP方案及GP方案后化疗血液系统、消化道毒副作用，纳入症状2项，包括白细胞减少、恶心呕吐。Ⅰ～Ⅱ级是轻度反应，Ⅲ～Ⅳ级是重度反应。
1.5统计分析
采用SPSS 16.0软件进行统计分析，临床疗效资料采用等级资料进行描述，化疗后疗效采用有效率进行描述，多组间等级资料的疗效比较采用Kruskal-Wallis检验，多组间有效率的比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2.结果
2.1化疗后症状缓解情况比较
150例患者经TP方案化疗后咳嗽症状缓解情况为：气虚证明显改善者7例，部分改善者8例；阴虚证明显改善者5例，部分改善者9例；痰湿证明显改善者15例，部分改善者10例，血瘀证明显改善者13例，部分改善者10例；热毒证明显改善者11例，部分改善者12例。χ2=16.54，P=0.002，5组间差异有统计学意义，TP方案对不同证型咳嗽改善情况有差异，根据平均秩次进一步推断，TP方案对咳嗽改善优劣情况依次为痰湿证、热毒证、血瘀证、阴虚证、气虚证。见表1。
150例患者经GP方案化疗后咳嗽症状缓解情况为：气虚证明显改善者8例，部分改善者10例；阴虚证明显改善者6例，部分改善者9例；痰湿证明显改善者15例，部分改善者9例，血瘀证明显改善者8例，部分改善者10例；热毒证明显改善者10例，部分改善者14例。χ2=10.055，P=0.040，5组间差异有统计学意义，GP方案对不同证型咳嗽改善情况有差异，根据平均秩次进一步推断，GP方案对咳嗽改善优劣情况依次为痰湿证、热毒证、血瘀证、气虚证、阴虚证。见表2。
表1 TP方案对各证型中医症状缓解（咳嗽）比较
表2 GP方案对各证型中医症状缓解（咳嗽）比较
150例患者经化疗后气短症状缓解情况为：气虚证明显改善者18例，部分改善者7例；阴虚证明显改善者14例，部分改善者8例；痰湿证明显改善者7例，部分改善者12例；血瘀证明显改善者9例，部分改善者8例；热毒证明显改善者10例，部分改善者8例。χ2=10.608，P=0.031，5组间差异有统计学意义，TP方案对不同证型气短改善情况有差异，根据平均秩次进一步推断，TP方案对气短改善优劣情况依次为气虚证、阴虚证、痰湿证、热毒证、血瘀证。见表3。
150例患者经化疗后气短症状缓解情况为气：气虚证明显改善者12例，部分改善者10例；阴虚证明显改善者11例，部分改善者8例；痰湿证明显改善者8例，部分改善者11例；血瘀证明显改善者8例，部分改善者8例；热毒证明显改善者7例，部分改善者11例。χ2=2.953，P=0.566，5组间差异无统计学意义，GP方案对不同证型气短改善情况无差异。见表4。(https://www.daowen.com)
表3 TP方案对各证型中医症状缓解（气短）比较
表4 GP方案对各证型中医症状缓解（气短）比较
2.2化疗后疗效比较
150例患者均可评价疗效。经TP方案化疗后，气虚证CR1例，PR7例，总有效率RR 26.7%；阴虚证CR1例，PR5例，总有效率RR 20%；痰湿证CR2例，PR 13例，总有效率RR 50%；血瘀证CR1例，PR10例，总有效率RR 36.7%；热毒证CR2例，PR 10例，总有效率RR 40%。χ2=15.176，P=0.004，5组间差异有统计学意义，TP方案对不同证型化疗有效率有差异，根据平均秩次进一步推断，TP方案有效率优劣情况依次为痰湿证、热毒证、血瘀证、气虚证、阴虚证。见表5。
150例患者均可评价疗效。经GP方案化疗后，气虚证CR1例，PR8例，总有效率RR30%；阴虚证CR1例，PR7例，总有效率RR26.7%；痰湿证CR2例，PR 13例，总有效率RR 50%；血瘀证CR1例，PR12例，总有效率RR43.3%；热毒证CR2例，PR 12例，总有效率RR46.7%。X2=9.656，P=0.047，5组间差异有统计学意义，GP方案对不同证型化疗有效率有差异，根据平均秩次进一步推断，GP方案有效率优劣情况依次为痰湿证、热毒证、血瘀证、气虚证、阴虚证。见表6。
表5 TP方案对各证型疗效比较
表6 GP方案对各证型疗效比较
2.3化疗毒副反应比较
5组证型患者经TP方案化疗后，患者的毒副反应主要为血液学毒性，其中以白细胞减少最为显著，气虚证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共14例；阴虚证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共18例；痰湿证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共7例；血瘀证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共10例；热毒证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共6例。X2=9.450，P=0.049，5组间差异有统计学意义，TP方案对不同证型化疗血液学毒性白细胞减少情况有差异，根据平均秩次进一步推断，TP方案化疗后白细胞减少严重程度依次为阴虚证、气虚证、血瘀证、热毒证、痰湿证。见表7。
5组证型患者经GP方案化疗后，患者的毒副反应主要为血液学毒性，其中以白细胞减少最为显著，气虚证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共10例；阴虚证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共12例；痰湿证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共5例；血瘀证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共8例；热毒证Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少共5例。X2=5.669，P=0.225，5组间差异无统计学意义，GP方案对不同证型化疗血液学毒性白细胞减少情况无差异。见表8。
表7 TP方案对各证型血液毒性（白细胞减少）分级比较
表8 GP方案对各证型血液毒性（白细胞减少）分级比较
5组证型TP化疗后，患者的消化道毒副反应主要是恶心呕吐，气虚证Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐共16例；阴虚证Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐共17例；痰湿证Ⅲ～Ⅴ级恶心呕吐共8例；血瘀证Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐共10例；热毒证Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐共7例。X2=14.092，P=0.007，5组间差异有统计学意义，TP方案对不同证型化疗消化道毒副反应恶心呕吐情况有差异，根据平均秩次进一步推断，TP方案化疗后恶心呕吐严重程度依次为阴虚证、气虚证、血瘀证、热毒证、痰湿证。见表9。
5组证型GP化疗后，患者的消化道毒副反应主要是恶心呕吐，气虚证Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐共12例；阴虚证Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐共13例；痰湿证Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐共5例；血瘀证Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐共6例；热毒证Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐共5例。X2=8.978，P=0.062，5组间差异无统计学意义，GP方案对不同证型化疗消化道毒副反应恶心呕吐情况无差异。见表10。
表9 TP方案对各证型消化道反应（恶心呕吐）分级比较
表10 GP方案对各证型消化道反应（恶心呕吐）分级比较
3.讨论
TP方案与GP方案均为治疗非小细胞肺癌的临床一线方案。紫杉醇是一种新型抗微管药物，主要作用于癌细胞的微管-微管蛋白系统。该药通过促进微管蛋白的聚合，抑制微管的解聚，使细胞分裂停止于G2/M期，从而阻止了肿瘤细胞的增殖。吉西他滨是新一代的一种抗代谢类细胞周期特异性抗肿瘤药物，该药主要作用于DNA合成期，并且在一定条件下能够阻止G1期向S期进展。吉西他滨活性产物二磷酸盐抑制核糖核酸还原酶，能够降低DNA合成与修复所需的脱氧核苷酸量，从而使DNA链合成终止，双链断裂，进而使得细胞死亡，同时吉西他滨还具有自我强化作用，能够提高细胞内活性复合物的浓度。通过上述临床观察，TP方案对咳嗽改善优劣情况依次为痰湿证、热毒证、血瘀证、气虚证、阴虚证；TP方案有效率优劣情况依次为痰湿证、热毒证、血瘀证、气虚证、阴虚证；TP方案化疗后白细胞减少严重程度依次为阴虚证、气虚证、血瘀证、热毒证、痰湿证；恶心呕吐严重程度依次为阴虚证、气虚证、血瘀证、热毒证、痰湿证。从而证实，TP方案化疗对NSCLC各种中医证型均有一定疗效，对不同证型化疗有效率有差异，优劣情况依次为痰湿证、血瘀证、热毒证、气虚证、阴虚证。TP方案对痰湿证、血瘀证及热毒证中医症状咳嗽改善效果更为显著，化疗毒副反应阴虚证、气虚证较为明显，其中阴虚证毒副反应最重，有4例阴虚证患者因毒副反应重未能完成4周期化疗。
GP方案治疗非小细胞肺癌在改善咳嗽症状方面，痰湿证、血瘀证及热毒证优于气虚证、阴虚证；GP方案在化疗有效率方面，痰湿证、血瘀证及热毒证高于气虚证、阴虚证；GP方案在化疗毒副反应方面，各证型间无差异。从而证实GP方案对Ⅲ期非细胞肺癌各中医证型疗效肯定，毒副反应无差异，总体来说对痰湿证、血瘀证及热毒证疗效更好。
从我们的研究中可以看到，TP方案及GP方案均对非小细胞肺癌中医痰湿证、血瘀证及热毒证效果好，对中医气虚证、阴虚证效果较差，且副作用较大。中医治疗疾病的原则是“虚则补之，实者泻之”，因此从中医角度讲，化疗药物具有强大的祛邪作用，但同时又能伤害人体正气，特别能伤阴，在临床上我们发现两种化疗方案，对于中医辨证为虚证，特别是阴虚的患者效果较差，副作用更多。且TP方案化疗对虚证疗效更差，副作用更大，这就提示对非小细胞肺癌中医虚证患者，特别是阴虚证患者应慎用TP方案，而对痰湿证、血瘀证及热毒证非小细胞肺癌患者则积极提倡使用TP方案化疗。结合以上研究成果，我们在临床中对常见非小细胞肺癌联合化疗时，均通过中医证型辨证选择方案。对化疗效果好及效果较好的实证，采用化疗配合中医药治疗；对于化疗效果较差的虚证，则以中医药治疗为主，从而发挥中西医两种医学优势，将其有机融合，并能提高临床疗效，减轻毒副反应，改善生活质量，降低医疗费用，体现了恶性肿瘤的中西医结合精准诊疗。由于本次研究样本量少，证型之间的相互比较有待于大样本、多中心的进一步研究。
参考文献
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［5］孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.北京：人民卫生出版社，2008：142-143.
（2017年11月，在澳大利亚阿德莱德及新西兰奥克兰“第三届海上丝绸之路中医药国际论坛暨中澳新植物药与中药临床与研究学术研讨会议上大会交流，夏小军、薛文翰、冯永笑 作）