肌萎缩侧索硬化症的西医诊断及治疗
（一）ALS的诊断分级
1990年，世界神经病学联合会在西班牙埃斯科里亚尔举办的一次研讨会，制定了第一个共识文件，其核心是将病变累及的神经系统区域分为颈区、胸区、腰骶区、延髓区。根据制定的标准，在确诊ALS过程中需要同时存在上、下运动神经元变性的临床表现并逐步向身体其他区域扩展，且无其他疾病可以解释其症状。电生理检查可用来确认某一区域是否存在下运动神经元损害，如每个区域至少有两个不同脊神经根和周围神经支配的肌肉同时存在纤颤电位，长时程巨大运动单位电位及运动单位募集减少。根据神经功能缺损的广泛性，该标准制定了4个诊断信度级别：①肯定的ALS（在3个区域同时存在上、下运动神经元损害表现）。②很可能的ALS（两个区域存在上、下运动神经元损害表现，有些上运动神经元表现位于下运动神经元表现的头端）。③可能的ALS（一个区域存在上、下运动神经元损害的表现或至少两区域存在上运动神经元损害表现）。④可疑的ALS（至少两个区域存在下运动神经元损害表现）。1998年，修订标准认为，在腰骶和颈椎区域不同脊神经根和周围神经支配的至少两块肌肉和在胸椎和头颅区域至少一块肌肉存在急、慢性失神经支配的表现，电生理检查可确定下运动神经元损害。患者两个区域存在下运动神经元损害表现，在一个区域存在上、下运动神经元表现或一个区域仅有上运动神经元表现时，即为临床实验室支持的“很可能的ALS”级别，故修订的埃斯科里亚尔标准保留3个诊断信度级别即：“临床肯定的ALS”“很可能的ALS”“可能的ALS”。去除了“可疑的ALS”级别。因灵敏度低，且从发病到符合参加临床试验的资格需要较长时间，两套诊断标准一直备受争议。2006年，在日本淡路市召开的共识会议进行了两项修订：①在确认失神经时，下运动神经元损害的电生理证据（活动性及慢性去神经征）等同于临床的下运动神经元表现，束颤电位等同于纤颤电位和正锐波。从本质上讲，针电极肌电图被认为是一种临床检查的延续，并维持了前一版诊断标准的一般原则。其结果使临床实验室支持的“很可能的ALS”这一级别变得多余，故进一步简化了诊断标准。②要特别重视针肌电图对慢性神经性变化和肌束震颤的评估，留意无纤颤或正锐波的肌肉，其可改善ALS早期诊断的灵敏度，这对及早诊断、提高进入临床试验的时机和人数、减少延迟诊断、避免延误治疗等具有重要意义。目前ALS的诊断信度级别沿用1998年修改后标准，即分为3级：临床肯定的ALS、很可能的ALS、可能的ALS。
临床肯定的ALS：通过临床、电生理学证据在延髓区和至少2个脊髓节段同时存在上、下运动神经元损害征象；或同时存在3个脊髓节段的上、下运动神经元损害征象。
很可能的ALS：临床或电生理学证据证实在至少2个脊髓节段同时存在上、下运动神经元损害征象，且上运动神经元损伤征象的节段高于下运动神经元损伤征象的节段。
可能的ALS：仅在1个区域发现上、下运动神经元功能障碍的临床或电生理学征象；或在≥2个节段仅发现上运动神经元损害征象；或在病程由低节段到高节段的发展过程中，下运动神经元损伤征象伴随出现上运动神经元损伤征象，必须在排除其他疾病的前提下通过神经影像学和实验辅助诊断进行诊断。
我国中华医学会神经病学分会于2012年提出了中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南，指出ALS早期症状与多种病类似，缺乏特异的生物学确诊指标。医生常经过颈、胸、腰椎、脑部等多部位的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）检查，与各科医生联合诊断，先排除其他各种可能的病变，最终结合详细的病史、细致的体检和规范的神经电生理检查结果才能确诊为ALS。并根据上述证据指示的累及范围，将ALS分为临床确诊、临床拟诊和临床可能3级，即临床确诊的ALS、临床拟诊的ALS、临床可能的ALS。
临床确诊的ALS：通过临床和电生理检查，证实在4个区域中至少有3个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。
临床拟诊的ALS：通过临床和电生理检查，证实在4个区域中至少有2个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。
临床可能的ALS：通过临床或神经电生理检查，证实仅有1个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据，或者在2个或2个以上区域仅有上运动神经元受累的证据，并已经通过影像学和实验室检查排除了其他疾病。
（二）ALS的诊断条件
ALS早期症状与多种疾病类似，缺乏特异的生物学指标。临床诊断中基于临床发现在脑干、颈段、胸段、腰骶段4个区域中存在上、下运动神经元共同受累的症状和体征，结合家族史以及各种辅助检查的综合考量，多以排除法除去存在相同表现的其他神经系统疾病后予以确诊。临床上确诊需具备以下条件：
1.必备条件
（1）通过电生理或神经病理学证实下运动神经元变性。
（2）通过临床检查证实上运动神经元变性。
（3）通过病史、体格检查或电生理检查发现症状或体征在确定的1个区域或延展区域内进行性发展。
2.排除条件
（1）可以用其他疾病过程的电生理学或病理学证据解释上、下运动神经元变性现象。
（2）可以用其他疾病中观察到的临床和电生理学证据解释的上、下运动神经元变性的现象。
（三）ALS的临床检查
通过详细询问病史和体格检查，在脑干、颈段、胸段、腰骶段4个区域中寻找上、下运动神经元共同受累的证据，是诊断ALS的基础。根据情况可选择适当的辅助检查以排除其他疾病，如神经电生理、影像学以及实验室检查等。对于在发病早期诊断的ALS，特别是当临床表现不典型或进展过程不明确时，应定期（3个月）进行随诊，重新评估诊断。完整的诊断过程应包括以下几大方面：
1.了解病史
病史是证实疾病进行性发展的主要依据，在临床上应从首发无力的部位开始，追问症状发展、加重以及由一个区域扩展至另一个区域的时间过程。注意询问吞咽情况、呼吸功能以及有无感觉障碍、尿便障碍等。
2.运动症状检查
在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征，是诊断ALS的要点。
（1）下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。
（2）上运动神经元受累体征主要包括肌张力增高、腱反射亢进、阵挛、病理征阳性等。通常检查吸吮反射、咽反射、下颊反射、掌颊反射，四肢腱反射、肌张力，霍夫曼征（Hoffmann）、下肢病理征、腹壁反射，以及有无强哭强笑等假性延髓性麻痹表现。
（3）临床体检是发现上运动神经元受累的主要方法。在出现明显肌肉萎缩无力的区域，如果腱反射不低或活跃，即使没有病理征，也可以提示锥体束受损。
（4）对患者进行随诊，动态观察体征的变化，也可以反映出疾病的进行性发展过程。
当病史、体检中发现某些不能用ALS解释的表现时，如病程中出现稳定或好转、有肢体麻木疼痛等，诊断ALS需慎重，并注意是否合并有其他疾病。
3.非运动症状检查
除了典型的运动症状外，ALS还存在一些非运动症状，如焦虑、抑郁、疲乏、疼痛、认知功能损害等。近年来疼痛和认知功能损害受到越来越多的关注。研究发现，15%～85%的ALS患者在整个病程中存在疼痛。约有50%患者合并轻中度认知功能障碍，15%的患者可合并额颞叶痴呆。认知功能受损的患者以语言流畅性、定向力/注意力、视空间等认知域受损最为常见。这些非运动症状严重影响患者的生活质量，并给照料者增加了负担，临床上有必要尽早采用敏感的量表筛查ALS患者的非运动症状并予干预。
（四）ALS的病理诊断
肉眼可见脊髓萎缩变细。光镜下脊髓前角细胞变性脱失，以颈髓明显，胸腰髓次之；大脑皮质运动区的锥体细胞也发生变性、脱失。ALS患者的神经元细胞胞质内有一种泛素化包涵体，研究发现其主要成分为TDP-43，是ALS的特征性病理改变。脑干运动神经核中以舌下神经核变性最为突出，疑核、三叉神经运动核、迷走神经背核和面神经核也有变性改变，动眼神经核则很少被累及。病变部位可见不同程度的胶质增生，吞噬活动不明显。脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少。锥体束的变性自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性。有时还可见到其他传导束的变化，如皮质的联系纤维、后纵束、红核脊髓束以及脑干和脊髓内多种其他传导束。肌肉呈现失神经支配性萎缩。在亚急性与慢性病例中可见肌肉内有神经纤维的萌芽，可能为神经再生的证据。晚期，体内其他组织如心肌、胃肠道平滑肌也可出现变性改变。
（五）ALS的临床辅助诊断
1.神经电生理检查
当临床考虑为ALS时，需要进行神经电生理检查，以确认临床受累区域为下运动神经元病变，并发现在临床未受累区域也存在下运动神经元病变，同时排除其他疾病。神经电生理检查可以看作是临床体检的延伸，应该由专业肌电图医生和技师完成，并依据明确标准进行判断。
（1）神经传导测定：神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病。运动和感觉神经传导测定应至少包括上、下肢各2条神经。
运动神经传导测定：远端运动潜伏期和神经传导速度通常正常，无运动神经部分传导阻滞或异常波形离散。随病情发展，复合肌肉动作电位波幅可以明显降低，传导速度也可以有轻度减慢。
感觉神经传导测定：一般正常。当合并存在嵌压性周围神经病或同时存在其他的周围神经病时，感觉神经传导可以异常。
F波测定：通常正常。当肌肉明显萎缩时，相应神经可见F波出现率下降，而传导速度相对正常。
（2）同芯针肌电图检查：下运动神经元病变的判断主要通过同芯针肌电图检查，肌电图可以证实进行性失神经和慢性失神经的表现。当肌电图显示某一区域存在下运动神经元受累时，其诊断价值与临床发现肌肉无力、萎缩的价值相同。
进行性失神经表现：主要包括纤颤电位、正锐波。当所测定肌肉同时存在慢性失神经的表现时，束颤电位与纤颤电位、正锐波具有同等临床意义。
慢性失神经表现：①运动单位电位的时限增宽、波幅增高，通常伴有多相波增多。②大力收缩时运动单位募集减少，波幅增高，严重时呈单纯相。③大部分ALS可见发放不稳定、波形复杂的运动单位电位。
当同一肌肉肌电图检查表现为进行性失神经和慢性失神经共存时，对于诊断ALS有更强的支持价值。在某些肌肉可存在仅有慢性失神经表现，而无纤颤电位或正锐波的情况。如果所有测定肌肉均无进行性失神经表现，诊断ALS需慎重。
肌电图诊断ALS时的检测范围：应对4个区域均进行肌电图测定。其中脑干区域可选择测定一块肌肉，如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可选择胸水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。在颈段和腰骶段，应至少测定不同神经根和不同周围神经支配的2块肌肉。
在ALS病程早期，肌电图检查时可仅仅出现1个或2个区域的下运动神经元损害，此时对于临床怀疑ALS的患者，需要间隔3个月进行随访复查。
肌电图出现3个或以上区域下运动神经源性损害时，并非都是ALS。电生理检查结果应该密切结合临床进行分析，避免孤立地对肌电图结果进行解释。
（3）运动诱发电位：有助于发现ALS临床上的上运动神经元病变，但敏感度不高。
2.神经影像学检查
神经影像学检查不能提供确诊ALS的依据，但有助于ALS与其他疾病鉴别，排除结构性损害。例如，颅底、脑干、脊髓或椎管结构性病变导致上和（或）下运动神经元受累时，相应部位的MRI检查可以帮助鉴别诊断。
基因诊断：基因诊断又称DNA诊断或分子诊断，是指通过准确、快速地获取生物体的遗传信息，从而对疾病做出判断的有效方法。目前，基因诊断已广泛用于感染性疾病的病原诊断、各种肿瘤的生物学特性的判断、遗传病的诊断等。随着越来越多的ALS致病基因及风险位点被发现，基因诊断也逐步被应用于ALS。
对于家族性ALS（fALS），可先针对常见的致病基因及风险位点进行Panel测序，若检测到可疑位点，可对患者及其直系亲属采用一代测序，对可疑位点进行验证；若检测结果呈阴性，可行基于全外显子或全基因组的二代测序，若检测结果仍为阴性，可考虑行三代测序。对于散发性ALS（sALS），尤其是早发性sALS以及一些临床表现异质性较大的sALS，可行全外显子测序以辅助疾病诊断。
（六）ALS的相关致病基因及临床表型
自1993年，第一个ALS的致病基因超氧化物歧化酶1（Superoxide Dismutase，SOD1）基因被发现以来，越来越多的ALS相关基因被发现，尤其是近年来随着二代测序技术的普及，已经发现了百余个ALS相关基因，主要致病基因也达30余个。目前已证实的ALS致病基因主要以染色体显性遗传模式遗传，少数致病基因呈常染色体隐性遗传和X连锁显性遗传等。据不完全估计，约68%的fALS和11%的sALS可被已证实的遗传因素所解释，其中最为常见的致病基因包括Chromosome 9 Open Reading Frame 72（C9orf72）、SOD1、TAR DNA-Bindingprotein（TARDBP）及Fused in Sarcoma（FUS）等。不同的致病基因，甚至相同致病基因不同的致病位点可导致不同的临床表型，如起病年龄、临床症状以及疾病进展速度等具有显著差别。深入了解这些基因型对应的临床表型，有助于疾病的精准诊断、预后判断，并为今后的基因治疗提供依据。(https://www.daowen.com)
ALS1由SOD1基因突变所致。ALS2由编码GTP酶调节子的Alsin基因突变引起核内体动力学改变所致，是一种少见的常染色体隐性遗传的青少年型ALS，以选择性的上运动神经元缓慢进行性的退变、伴或不伴下运动神经元损害为特征，神经肌肉损害严重。较少报道的ALS3基因成人起病，病变部位和临床表现均与ALS2相同，但病程可长达10年。编码DNA/RNA解旋酶的SETX基因突变所致ALS4为青少年型fALS，呈常染色体显性遗传，起病年龄常小于25岁，以肢体远端肌无力、肌萎缩和锥体束征阳性为主要临床特征，进展缓慢，患者可有正常寿命。SPG11基因突变可同时出现在ALS2和ALS5上，ALS5以下运动神经元缓慢进展的肌无力和肌萎缩为特征，常沿四肢末端到延髓进展。ALS6的致病基因为FUS基因，ALS7常染色体显性遗传的成人型fALS有关的突变基因仍有待确证，临床表型尚无统一说法。小囊泡相关膜蛋白（Vesicle-Associatedmembrane Protein-associated ProteinB，VAPB）基因突变的ALS8临床表现为典型的ALS或迟发性脊肌萎缩症，成人起病，呈常染色体显性遗传，特点是下运动神经元受累为主，常伴有肌束震颤、姿势性震颤和痛性痉挛。血管生长素（Angiogenin，ANG）基因所致ALS9患者成人起病，呈常染色体显性遗传，临床表现与典型的ALS相同，外显率低。Tau基因所致ALS10、FIG4基因突变是常染色体显性遗传的fALS即ALS11和sALS的共同致病基因，表现为遗传性痉挛下身瘫痪、原发性侧索硬化、人格改变。视神经病变诱导反应蛋白（Optineurin，OPTN）基因所致ALS12既可表现为常染色体显性遗传又可表现为常染色体隐性遗传。ALS13由共济失调蛋白-2（Ataxin 2，ATXN2）基因其突变所致，呈常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调，是一组异质性的神经退行性疾病，其特点是渐进的小脑、脑干和脊髓的退行性变，结合视神经萎缩、眼肌麻痹、延髓和锥体外系体征、周围神经病变和老年痴呆症等临床特点。ALS14，即ALS合并包涵体肌炎，由含缬酪肽蛋白（Valosincontainingprotein，VCP）基因突变所致，较少见表现为原发性侧索硬化、进展性延髓性麻痹、恶性进展、舞蹈手足徐动症样动作、痉挛性瘫痪等。泛素-2（Ubiquilin 2，UBQLN2）基因突变破坏了蛋白质的降解过程，导致一种罕见的X连锁显性遗传的ALS15发病。SIGMAR1基因其所致的ALS16呈常染色体隐性遗传，患者1～2年即可出现运动神经元疾病，临床表现为呈缓慢进展的肌萎缩、肌无力等，没有认知障碍。ALS17有CHMP2B突变所致，上运动神经元为主进展性肌萎缩、帕金森样症状伴额颞叶痴呆。肌动蛋白-1（Pentacyclictriterpene Synthase 1，PFNl）基因其所致的ALS18呈常染色体显性遗传。ALS19由ERBB4基因突变所致，累及延髓，呼吸道。ALS20中发现hnRNPA1基因突变，表现为佩吉特病、包涵体肌病。ALS21则可见MATR3基因突变，累及延髓，可见末端肌病（包涵体肌病）。ALS-FTD1可由C9orf72基因编码区障碍导致。ALS-FTD2则见CHCHD10和TBK1基因突变。ALS20和ALS-FTD亚型均可见伴有明显的额颞叶痴呆。
（七）ALS的基因诊断及流程
目前大量研究证实对ALS患者开展遗传学检测，不仅为ALS的早期诊断及预后判断提供一定的帮助，同时筛查发现相关基因突变的患者及亲属也为今后基因治疗能应用于早期患者奠定基础。
首先，对于fALS可先检测已知的ALS相关致病基因及风险位点，尤其是C9orf72、SOD1、TARDBP、FUS等主要致病基因，一旦发现阳性结果，应对家系中全部直系亲属进行验证，明确疾病的诊断。此外，致病基因的筛查也有助于指导家系成员的产前诊断和优生优育。对于检测结果呈阴性的fALS患者，最好行全外显子或全基因组测序筛查，并且通过家系共分离等技术寻找家系可能的新的致病基因。这样的研究不仅有助于患者明确诊断，同时可推动ALS发病机制的研究。此外，对于sALS，尤其是临床特征不典型的ALS及疑诊的ALS均可进行基因检测，有望尽早明确疾病诊断。虽然目前仅有少部分sALS病例找到了明确的致病基因，但是基于人群的研究显示，sALS的遗传度可高达61%，大量缺失的遗传度有望进一步研究证实。因此，更多地在患者中开展基因检测，有望发现新的ALS疾病相关基因。
ALS作为一种复杂的疾病，基因检测报告的解读也十分复杂。对检测报告阴性的患者，也不能完全排除遗传因素在该患者中的作用，毕竟目前已知的致病基因及风险位点仍占少数，专业人员应该结合患者的临床症状综合考虑。
（八）ALS的鉴别诊断
在ALS的诊断过程中，根据症状和体征的不同，需要与多种疾病进行鉴别，常见的有颈椎病、腰椎病、多灶性运动神经病、青年上肢远端肌萎缩（平山病）、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩症（肯尼迪病）、遗传性痉挛性截瘫、副肿瘤综合征等。
（九）ALS的临床分型
临床上了解ALS的亚型对于判断患者的进展速度及采取的治疗方案至关重要，同时也让患者及家属对患者病后的生活有一个合理的安排。目前，由于缺乏有效分类的生物学标志物，临床上尚无统一的ALS分型标准。最常用的分型方法是按照上、下运动神经元受累及程度进行分型。基于此，临床上曾将ALS分为经典型ALS、进行性延髓（球）麻痹、脊髓性肌萎缩和原发性侧索硬化4种临床亚型，但在实践治疗中，这4种亚型难以准确概括所有的病情发展与损害分布特点，故在原有基础上，将ALS的临床亚型细化分为8类，即：经典型ALS肢体起病型，经典型ALS延髓起病型，连枷臂综合征，连枷腿综合征，锥体束征型ALS，呼吸型ALS，纯下运动神经元综合征，纯上运动神经元综合征；其在发病年龄、延迟诊断时间、合并额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）比率、生存期及在患病3年、5年、10年后的存活率均存在差异。
1.经典型ALS肢体起病型
临床上可见上肢或下肢出现特征性症状或体征，锥体束征明确，但并不突出。
2.经典型ALS延髓起病型
此类患者为延髓发病，有构音障碍和（或）吞咽困难、舌萎缩、肌束震颤。在发病后6个月内无脊髓损害症状；在发病后前6个月锥体束征可不明显，但之后显而易见。
3.连枷臂综合征
其特点主要是上肢近端无力和萎缩并逐渐发展。此类型包括病程中某一阶段患者上肢的病理性深部腱反射或霍夫曼征，但无肌张力增高或阵挛。在发生症状后局限于上肢的功能受累至少持续12个月。
4.连枷腿综合征
其特点是下肢远端无力和萎缩逐渐进展，包括病程中某一阶段患者下肢的病理性深部腱反射或巴宾斯基征，但无肌张力增高或阵挛。患者下肢近端起病的萎缩和无力，在无远端受累时可列为经典型ALS肢体起病型。
5.锥体束征型ALS或上运动神经元损害突出的ALS
临床表现主要为锥体束征，严重的痉挛性截瘫/四肢瘫，有一个或多个以下体征：巴宾斯基征、霍夫曼征、腱反射亢进、下颌阵挛性抽动、构音障碍和假性延髓性麻痹。痉挛性麻痹可存在于发病初期或疾病晚期，发病时至少在两个不同区域同时表现出明显的下运动神经元损害体征，如肌肉无力和萎缩，肌电图检查存在慢性和活动性的失神经损害。
6.呼吸型ALS
发病时表现为弥漫性呼吸功能损害，休息或劳累时端坐呼吸或呼吸困难，在发病6个月后只见轻微脊髓或延髓体征，可有上运动神经元受累的表现。
7.纯下运动神经元综合征
临床上有逐渐进展的下运动神经元受累的临床表现和电生理证据。此类型需排除以下6种情况：①以标准化神经节段传导研究存在运动传导阻滞者。②临床上有上运动神经元受累体征者。③类运动神经元病综合征疾病史者。④有家族病史的脊髓性肌萎缩症。⑤SMN1基因的缺失者，或由雄激素受体基因重复异常扩展导致的遗传性延髓脊髓性肌萎缩症。⑥神经影像学研究有结构损害者。
8.纯上运动神经元综合征
上运动神经元损害的临床症状包括严重的痉挛性截瘫/四肢瘫、巴宾斯基征或霍夫曼征、反射极度活跃、下颌阵挛性抽动、构音障碍和假性延髓性麻痹。类型需排除以下4种情况：①随访过程中按照西班牙埃斯科里亚尔标准有临床或肌电图表现的下运动神经元受累表现者。②类运动神经元病综合征病史者。③有痉挛性截瘫和四肢瘫家族史者。④有基因突变相关遗传性痉挛性截瘫（SPG3A、SPG4、SPG6、SPG7和SPG20）者。
以上8种表型建立在诊断时临床表现的基础之上，但在随访中要收集患者所有可用的资料，不断修订。
（十）ALS的临床分期
为了相对客观准确判断ALS的预后，对疾病发展情况进行划分以利于判断药物临床试验的效果及对不同阶段患者进行有益干预，临床上将ALS进行了分期划分。至今临床上所应用的分期方式共两种：根据病程中患者最近一次受累区域的不同，将ALS分5期的伦敦分期；通过患者功能域丧失的数量及程度，将ALS分为6期的米兰都灵ALS分期。
伦敦分期中，1期为患者出现症状（第一区域受累）；2期分为两段，A段为确诊，B段为第二区域受累；3期为第三区域受累；4期A段为患者需要经皮内镜下胃肠造瘘（Percutaneous Endoscopic Gastrostomy，PEG），4期B段为患者需要无创通气；5期为死亡或需要进行机械通气。各期平均存活时间及5年生存率均不同。
米兰都灵分期中，将患者功能分为4个域，通过4个诊断关键点（包括活动、吞咽、交流和呼吸）、换算为0（低于阈值）或1（高于阈值），并根据每个域功能评分总和来确定分期：0期为无功能丧失；1期为一个功能域丧失；2期为两个功能域丧失；3期为3个功能域丧失；4期为4个功能域丧失；5期为死亡或进行机械通气。临床研究中，本分期与患者的生活质量、神经功能、医疗费用密切相关，且还可预测患者的生存时间。
这两个分期系统各有优点。伦敦分期基于临床病程节点（如起病症状、诊断及后续进展等），临床中更易被掌握。米兰都灵分期系统基于功能评定量表模式，为大多数ALS专家所熟悉，结合与患者功能相关的临床节点（如第二、三区域受累）或两个特定功能的丧失（如需PEG或无创通气），广泛应用于药物临床试验和日常工作。在这两个分期系统之前，曾有一个以ALS康复治疗为目的的分期系统，其不能反映患者的病程进展情况，也无法应用于疾病早期，故不做详细介绍。
（十一）ALS的临床治疗
尽管ALS仍是一种无法治愈的疾病，但有许多方法可以改善患者的生活质量，应早期诊断，早期治疗，尽可能延长生存期。治疗中除了使用延缓病情发展的化学药物外，还包括营养管理、呼吸支持和心理干预等综合治疗。
1.延缓病情发展的化学药物
利鲁唑：化学名为2-氨基6（三氟甲氧基）-苯并噻唑，其作用机制包括稳定电压门控钠通道的非激活状态、抑制突触前谷氨酸释放、激活突触后谷氨酸受体以促进谷氨酸的摄取等。1994年法国开展的一项临床研究首次报道该药能够减缓ALS病情发展。1996年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准力如太（利鲁唑的商品名）用于ALS治疗。该药经多项临床研究证实是可以在一定程度上延缓病情发展的药物，目前临床应用范围最广，用法为50mg，每日2次口服。常见不良反应为疲乏和恶心，个别患者可出现丙氨酸氨基转移酶升高，需注意监测肝功能。当病程晚期患者已经使用有创呼吸机辅助呼吸时，不建议继续服用。
抗氧化及清除自由基：氧化应激被认为在ALS发病机制中有重要作用，依达拉奉是一种针对氧化应激的自由基清除剂。2017年5月，美国FDA批准依达拉奉可用于治疗早期ALS，可以有效减缓早期ALS病情发展。在临床治疗有关依达拉奉治疗ALS的安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验中，与对照组相比，接受依达拉奉治疗的患者在日常运动能力方面下降较少。它适用于病情较轻，用力肺活量大于80%、病程小于2年的患者。
普拉生替：替拉生替是一种快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂，可使肌节对钙敏感，放大肌肉对神经肌肉信号输入的反应，提高肌肉收缩效率。在动物模型（B6SJL-SOD1 G93A）中显现出了增加小鼠前肢握力、网格悬挂时间、旋棒能力、隔膜力和潮气量的疗效。对ALS患者功能和力量的改善效果呈药物浓度依赖性。虽然该药物在ALS患者治疗中的安全性和耐受性得到了证实，但在后续进行的临床实验中，实验组与安慰剂组相比，在24周的时间内静态肺活量、肌力和功能均未见明显改善，其临床研究尚未证实有效。
辅酶Q10：辅酶Q10（CoQ10）也称为泛醌，位于线粒体的内膜中，是电子传递链的组成部分，在ATP合成中起主要作用。该药物为亲脂性自由基的清除抗氧化剂，可保护线粒体和脂质膜免受氧化磷酸化过程中产生的活性氧簇的影响。主要用于轻中度心力衰竭的辅助治疗，也用于肝炎、癌症的辅助治疗，在ALS转基因小鼠和ALS以外的神经退行性疾病的临床试验中显示出一定的治疗前景。但在随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验中，并未表现出与试验对照组的差别。目前在国内仍将该药物作为辅助性治疗手段用于ALS患者的临床治疗中。
丁苯酞与甲钴胺：丁苯酞是我国自研的一种多靶点治疗急性脑缺血的药物，在局部脑缺血的动物模型中通过抑制线粒体损伤和神经凋亡，提升脑血流，减小梗死体积而发挥神经保护作用，在动物研究中证实有推迟发病时间、提高运动协调能力、延长生存期等作用。与利鲁唑联用则能获得更好的延长生存期疗效。其作用机制可能是通过减缓脊髓前角运动神经元和腓肠肌运动单位的丢失，调节铁代谢来实现对ALS的神经保护作用。治疗ALS时甲钴胺与丁苯酞具有协同作用，可以显著增加丁苯酞治疗效果，降低丁苯酞的起效剂量，减少其用药量，长期应用降低其不良反应的发生。但其应用还须通过更多的临床试验来加以论证。
2.其他药物
如肌酸、大剂量维生素E、碳酸锂、睫状神经营养因子、胰岛素样生长因子、拉莫三嗪等均在动物实验中表现出对ALS动物模型具有一定疗效，但在针对ALS患者的临床研究中均未能证实有效，尚处于研究阶段。
3.营养管理
临床治疗中，ALS患者的膳食管理提倡富含优质蛋白、维生素和热量，且易消化。患者及陪护人员要建立规律饮食、均衡营养的膳食习惯。
在患者能够正常进食时，应采用均衡饮食，若患者存在吞咽困难等情况，要采用高蛋白、高热量饮食以保证营养摄入。具体可参考2003年发布的《营养风险筛查表（Nutrition Risk Screening，NRS）》评估结果，结合BMI、人血白蛋白（Albumin，ALB）、血清前白蛋白（Prealbumin，PA）等指标进行综合评估，以确定个体化的营养支持方案。
对于咀嚼和吞咽困难的患者应改变食谱，进食软食、半流食，少食多餐。对于肢体或颈部无力者，可调整进食姿势和用具。对于食欲减退、消化功能不良患者，可适当予以促进胃肠蠕动的药物，同时注意调节肠道菌群。
当患者吞咽明显困难、体重下降、脱水或存在呛咳误吸风险时，应尽早行经皮内镜胃造瘘术（PEG），可以保证营养摄取，稳定体重，延长生存期。建议PEG应在用力肺活量（Forced Vital Capacity，FVC）降至预计值50%以前尽早进行，否则需要评估麻醉风险、呼吸机支持下进行。对于拒绝或无法行PEG者，可采用鼻胃管进食。
对于合并糖尿病的ALS患者，应在专科医生的指导下控制血糖，但不提倡严格的血糖控制。
4.呼吸支持
高压氧治疗ALS被认为是安全的，特别是对于累及呼吸肌出现限制性通气功能障碍的疾病晚期患者，可在一定程度上改善其构音障碍、流涎、呼吸困难等症状，并且对患者的社交能力及情绪反应的自我评价中也有积极影响。目前该有关研究信息还有待补充。
临床治疗中建议定期检查肺功能。注意患者是否存在呼吸肌无力的早期表现如急、慢性缺氧以及乏力、烦躁、强迫体位，出现不明原因的轻中度意识障碍等缺氧伴随症状等，一旦出现，应尽早使用双水平正压通气（Bilevel Positive Airway Pressure，BiPAP）。开始无创通气的指征包括：端坐呼吸，或用力吸气鼻内压＜40cmH2O（1cmH2O=0.098kPa），或最大吸气压力＜60cmH2O，或夜间血氧饱和度降低，或FVC＜70%。当患者咳嗽无力时（咳嗽呼气气流峰值低于270L/min），应使用吸痰器或人工辅助咳嗽，排除呼吸道分泌物。当ALS病情进展，无创通气不能维持血氧饱和度＞90%，二氧化碳分压＜50mmHg（1mmHg=0.133kPa），或分泌物过多无法排出时，可以选择有创呼吸机辅助呼吸。机械通气辅助治疗期间应尤其注意呼吸参数调节和通气管道通畅性与清洁度的护理，防止管道脱落引起呼吸衰竭或管道污染引起呼吸道感染，当发现呼吸道感染征象时应进行早期甚至预防性抗感染治疗。采用有创呼吸机辅助呼吸后，通常难以脱机。
5.心理干预
ALS患者常合并情绪障碍，加之疾病的难治性，极易出现较大的情绪波动，出现严重的抑郁情绪问题，且抑郁情绪与患者疾病病程、病情治疗预后情况直接相关，需要及时进行干预。临床上可借助眼控仪或研发生物-电子信息交流技术帮助已完全失去言语和有效沟通能力的患者保持与外界的交流，降低其心理压力。
ALS患者的预后通常不佳，随着病程的延长，普遍出现局限性症状的加重或累及范围的规律和非规律性扩散，多数患者在确诊后3～5年死于呼吸功能衰竭及呼吸系统相关并发症，少数患者可在伴终身残疾的情况下存活较长时间。有较好医疗条件支持和家庭支持患者的生存期可能得到一定的延长。部分患者在自然病程中可存在病情的波动，出现短暂的症状和功能评估的好转。极少数ALS患者可在药物、康复或多方案联合治疗中受益，出现病情逆转，但关于病情逆转患者的报道多基于至少1个客观指标的持续改善，缺乏对患者本身抗病能力的评估以及指标改善与治疗方法间的关系分析。
在ALS病程的不同阶段，患者所面临的问题有所不同，临床治疗中应根据患者具体情况，在给予针对性的指导和治疗的同时，也要注意选择适当的药物和辅助设施，提高患者的生活质量，加强护理，预防各种并发症的出现。