第一节　疾病概述

中枢神经系统退行性病变是基于原发性神经元变性的慢性、进行性神经系统疾病，其基本特征是神经元发生病理性改变，引起认知、情感、思维及行为异常，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）、帕金森病（Parkinson's Disease，PD）、肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）、亨廷顿舞蹈病（Huntington's Disease，HD）和脊髓小脑共济失调等。这类疾病的病因复杂，早期治疗可以提高治愈率，多见于中老年人。随着社会老龄化日益加重，发病率逐年增加，给家人和社会造成巨大负担，神经退行性疾病研究的重要性也与日俱增。

亨廷顿舞蹈病也称亨廷顿病，是一种单基因遗传病。该病最初由沃特斯（1842）进行描述，后由美国医生乔治·亨廷顿（1872）系统描述，该病迄今为止都是医学界研究的热点。亨廷顿病是一种罕见的常染色体显性遗传病。患者通常在中年发病，以慢性进行性舞蹈样动作（晚期则运动能力逐渐丧失）、认知功能障碍和精神行为异常为主要特征。目前较为认可的亨廷顿病的发病原因，主要是亨廷顿基因多核苷酸重复序列的错误表达，进而影响不同的分子通路，CAG重复序列的异常扩增导致毒性亨廷顿蛋白（Huntingtom，HTT）的编码，最终使得神经功能紊乱和退化，外显率可达100%。

1968年，Milton Wexler博士启动了遗传性疾病基金会，目的是通过协调和支持研究治疗遗传性疾病。该基金会和Wexler的女儿Nancy Wexler是委内瑞拉研究团队发现亨廷顿病基因的关键部分。与遗传性疾病基金会形成的时间大致相同，Marjorie Guthrie建立了与亨廷顿病（现为美国亨廷顿病协会）作战的委员会。从那时起，世界上许多国家都形成了支持和研究组织，并帮助提高了公众对亨廷顿病的认识。如国际亨廷顿协会和欧洲亨廷顿病网络。许多支持组织每年举办一次亨廷顿病宣传活动，其中一些活动得到了各自政府的认可。例如，6月6日被美国参议院指定为“全国亨廷顿病宣传日”。全球亨廷顿病研究的最大资助者，在财政支出方面，是CHDI基金会，这是一个美国非营利性生物医学基金会，旨在“迅速发现和开发延缓或减缓亨廷顿病的药物”。CHDI基金会以前被称为高Q基金会。2006年它花费了5000万美元用于亨廷顿病的研究。CHDI基金会与全球许多学术和商业实验室合作，参与研究项目的监督和管理以及资金支持。多组织的存在是为了支持和告知受亨廷顿病影响的人。(https://www.daowen.com)

亨廷顿病主要累及部位是大脑皮质及纹状体，存在高度的区域选择性。多种病理过程相互交织，尤以神经炎性反应、兴奋性氨基酸毒性作用、线粒体功能异常、转录失调等为主。舞蹈样动作即亢进样运动由基底核运动通路受损导致；认知功能障碍由大脑皮质受损导致。作为亨廷顿病诊断的重要补充参考依据之一神经影像学检查，典型特征表现为颅脑CT及MRI显示脑室、脑池稍大，脑沟稍宽，基底核区及皮质萎缩，以尾状核头部萎缩最明显，双侧侧脑室额角呈球形向外膨出，侧脑室尾状核区形成特征性的“蝴蝶征”，萎缩程度可能受CAG重复拷贝数的影响。

亨廷顿病可致所有人种发病，平均发病年龄40～50岁，也偶见青少年亨廷顿病，常见于儿童和青少年，一般平均病程为15～20年。大多数少年患者常于20岁前发病，男性女性均可患病，世界范围均有分布，亚洲患病率较低，欧美地区明显高于亚洲。目前研究者认为，不同种族亨廷顿病的患病率差异与HTT基因的遗传差异存在相关性，即欧洲正常人群平均CAG重复次数显著高于亚洲正常人群。

据遗传学图谱显示，导致亨廷顿病发病原因有可能是家族遗传或者基因受到外部刺激发生突变，即双亲中如果任一方存在遗传缺陷基因，将大大增加病症的发生率。亨廷顿病多为父系遗传，通常病情缓慢进行性加重，目前尚缺少行之有效的治疗方法，治疗策略仍以延缓疾病的发生发展为主，一般患者平均生存期为10～20年。早期干预可采取对HTT基因的测序，为早期诊断治疗奠定基础。但如果发现干预过晚，则大部分神经元已经死亡，难以挽救，效果不好。目前医学家已建立亨廷顿病遗传学模型，根据清晰的遗传图景基因型及表型均可模拟疾病，为进一步研究其机制及治疗策略提供了可能。因此，尽管较之帕金森病和阿尔茨海默氏症来说，亨廷顿病的发病率较低，但对其机制及治疗的研究更有可能取得突破。另一方面，相关研究表明，亨廷顿病的临床症状与其他中枢神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等比较相似，都存在异常的分子信号通路和蛋白质错误折叠及积累。因此，亨廷顿病的研究也将为阿尔茨海默病、帕金森病等中枢神经退行性疾病发病机制的研究提供重要信息。近年来科学家们揭示了亨廷顿病产生的遗传学机制、生化机制、分子机制及脑区特异性机制等方面取得重要突破，将来有望针对这些机制研究研发出疗效更好的药物，为亨廷顿病的根本性治疗奠定基础，并对包括亨廷顿病在内的其他中枢神经退行性疾病的治疗产生积极的影响。