现代医学对亨廷顿病的认识及研究

亨廷顿病于1872年首次由医生乔治·亨廷顿（George Huntington）指出其具有遗传性。亨廷顿医生对亨廷顿病进行了细致的阐述，这是通过他对一个亨廷顿病家系几代人的医疗记录研究总结的。之后近百年，科学家试图揭示亨廷顿病的常染色体显性遗传学原因，并最终于1993年通过遗传连锁分析将亨廷顿病基因定位于4号染色体短臂4p16.3区域。亨廷顿研究组以及欧洲亨廷顿病协作网通过cDNA克隆及外显子扩增等技术，确认CAG序列的重复突变可导致亨廷顿病发生，并筛选出其致病基因HTT，其蛋白质称为亨廷顿（Huntingtom，HTT）蛋白。自1993年致病基因HTT被发现以来，科学家在亨廷顿病研究领域产生了一系列重要突破。研究发现HTT基因位于4号染色体，在其1号外显子（exon 1）区域有一段CAG重复序列。亨廷顿病的发病轻重即与CAG重复序列的长度息息相关。正常人群中CAG重复序列长度为6～35个，如这一重复拷贝数为27～35个时属于可引起突变的等位基因，在父系遗传减速分裂时不稳定，易发生扩展突变，使其后代患病，但一般情况下个体不会发病；如＜27个重复拷贝数时为正常等位基因，不引起疾病个体正常；CAG重复拷贝数＞36个即为异常，重复拷贝数越高，症状越重，发病年龄也会越早。如果扩增超过40个重复序列，则出现异常运动症状而发病，如果在36～39个重复拷贝数，部分患者会发病，部分患者则会继续保持无症状状态。(https://www.daowen.com)

CAG重复序列的过度扩展导致非正常即突变亨廷顿蛋白的产生，使得正常亨廷顿蛋白发生功能障碍。导致基因转录水平紊乱，引发氧化应激等代谢异常而出现一系列细胞毒性反应。从相应基因的异常表达到分子信号通路紊乱，从细胞内蛋白合成及运输紊乱到神经细胞进行性死亡。突变亨廷顿蛋白不仅能改变细胞胞浆内的生物信号转导，打乱线粒体功能蛋白的基因调节，造成相关形态及功能稳定蛋白作用紊乱，抑制自噬促进凋亡；而且还可以和线粒体膜表面的蛋白发生相互作用，导致能量供应不足，发生神经退化，损伤呼吸链，妨碍其固定到微管而影响钙离子的转运。从而造成纹状体和大脑皮质损伤，并伴随出现进行性痴呆和恶性常染色体显性神经退行性舞蹈症。

亨廷顿病的主要病理变化位于大脑皮层、基底节（特别是纹状体）及小脑浦肯野、尾状核和豆状核，也会轻度累及黑质、视丘、视丘下核、齿状核等部位。导致基底核递质异常造成皮质-基底核-丘脑-皮质环路出现紊乱，脂质过氧化从而发生能量代谢失调，后者进一步引起细胞的兴奋毒性和凋亡，并产生肌张力降低动作过多等运动症状。主要特征为皮质萎缩和广泛性的细胞脱失，尤其是第三、五、六层神经节细胞。壳核神经元变性合并胶质细胞增生，常累及含GABA和Enk的外侧苍白球有树突棘的小神经元，疾病晚期也会损伤其他部位神经元。生物化学改变主要以纹状体中多巴胺含量、生长抑素和神经肽Y正常或略增加，P物质、甲硫脑啡肽、强啡肽和缩胆囊素、GABA、ACh及其合成酶明显减少为主。以上病变均会导致严重的全脑萎缩，研究发现与同龄正常对照组相比较，亨廷顿病患者脑体积减小高达30%。