亨廷顿病对个体的影响
亨廷顿病属于单基因遗传中枢神经系统退行性疾病，基本终身存在致病蛋白突变HTT蛋白的表达，但是其发病过程偏老龄化，而且存在发病时间、发病状态和个体的差异。存在亨廷顿病家族史的患者一般较早就对亨廷顿病有所了解，在其发病前后对其自身是否携带基因，是否会发病，何时发病存在巨大恐慌和困扰，对自身已经出现或将要出现的症状和不同程度的功能障碍征兆产生恐惧，造成巨大的心理负担，严重影响生活质量。任何情况都必须基于患者的病情，对患者进行评估，内容包括：患者基本情况：性别、年龄和患病年龄、目前身体状况、已接受过的干预措施、既往病史、药物过敏史、独立生活的能力等。神经肌肉评估：肌张力、平衡能力、视力、运动能力等。肌肉骨骼评估：姿势、力度、疼痛等。心肺和心血管评估：呼吸困难等。认知心理评估：空间意识、抑郁、焦虑、注意力等。由于亨廷顿病会引起肌肉异常和肌肉无力，维持肌肉的强度和功能就变得非常重要，而这些都可以通过日常锻炼来改善。多项研究表明锻炼对各个阶段的亨廷顿舞蹈症患者都是有益的，锻炼能够改善亨廷顿病患者的肌肉功能、平衡功能、减少摔倒，应该从发病早期开始平衡和稳定性的训练。平衡训练活动可以包括锻炼患者一只脚站立，走直线，一些简单的瑜伽和太极等。加强涉及姿势控制肌肉的锻炼，加强锻炼主要的身体肌肉群的锻炼；手部，腿部（如：小哑铃和健身单车）；高级平衡活动（如：太极，瑜伽）；有氧活动以加强心血管功能，健身自行车和游泳已被证明可以安全地提高患者的心肺功能。因为患者很容易疲劳，频繁的短期运动是最有效的。如果患者和照顾的家属可以一起参与锻炼计划的制订，会促使患者坚持下去。
周围人的关爱和积极的日常锻炼对于亨廷顿舞蹈症患者保持生活质量方面具有重要作用。可以改善患者的心理状态和身体状况、力量、平衡能力和由亨廷顿病引起的步伐不稳。患病后患者的身体逐渐发生变化，上背部和身体肌肉组织弱化，影响患者的姿势和深呼吸的能力。这个时候制订一个合适的健身计划是非常有帮助的。在患病的前期做一些健身活动不仅有助于维持患者的身体功能，也有助于降低疾病带来的心理压力，经常锻炼可以帮助治疗抑郁症。
通常亨廷顿病患者在发病后临床症状进行性持续性恶化，发病时长一般15～20年。亨廷顿病除了表现出运动失调、认知异常、精神功能障碍等典型临床症状外，也会给患者带来多方面、多系统的机体损伤，现分述如下。
（一）对机体糖代谢的影响
研究发现，亨廷顿病患者除运动功能、认知功能、精神功能障碍之外，还有明显的糖代谢紊乱，有较高的糖尿病发病率和胰岛素异常，甚至会引发糖尿病。糖尿病的发生与胰岛素耐受和胰岛素分泌减少有关。胰岛素耐受是多数中枢神经系统退行性病变患者发生糖尿病或糖代谢异常的主要原因。神经元和胰岛β细胞均具有高代谢活性和低再生率等生理活性特点。这些特点使得它们对遗传以及环境因素的变化反应非常敏感，较其他组织细胞更容易发生功能损坏。
数据显示亨廷顿病家族成员糖尿病的发病率显著高于非亨廷顿病家族。如对患者进行糖耐量试验，50%的患者糖耐量出现异常，大部分患者静脉内精氨酸耐受试验显示高血糖症和高胰岛素血症。基础实验也发现亨廷顿病转基因小鼠的模型研究证实亨廷顿病存在增加糖尿病患病的风险，表达人亨廷顿病基因第一外显子的转基因小鼠在9周龄时出现糖尿和葡萄糖耐受不良现象，14周龄时有超过70%的小鼠发生糖尿病。如用突变HTT的DNA疫苗可以有效缓解受试小鼠的糖尿病症状。对比不同阶段的亨廷顿病患者胰岛β细胞与正常人群，发病机制可能与突变HTT蛋白影响胰岛素的转录而抑制其分泌，β细胞胰岛素分泌减少和外周组织胰岛素敏感性降低即胰岛素抵抗密切相关，进而引发葡萄糖代谢异常。
遗传学研究显示，编码HTT蛋白的基因第一外显子中CAG重复序列异常增多即引起亨廷顿病的发生。HTT蛋白分布广泛，脑内神经元、胰腺等外周组织均有分布。HTT蛋白参与细胞的多种生物活性调节代谢，诸如囊泡运输、微管功能及转录调节等。由于亨廷顿基因的突变，导致HTT蛋白发生变异，并聚集形成包涵体，产生一定的神经元细胞毒性，也会在外周组织如胰岛β细胞内形成聚集，影响细胞内基因转录，诱导多种蛋白表达异常和功能失调，最终引起细胞凋亡等多种功能损伤，抑制一系列胰岛素转录因子。虽然胰岛素转录水平和免疫反应强度没有显著差异，但会造成胰岛β细胞数量与面积都显著减少，胰岛素mRNA水平降低，也会使得单个细胞中胰岛素分泌小泡数下降，从而导致胰岛素胞吐量降低，减少胰岛素的分泌表达，诱发糖尿病。突变HTT蛋白对β细胞胰岛素分泌的抑制作用可能与其含有的谷氨酰胺重复数有关，但具体机制尚不明确。
除此之外，亨廷顿病以及许多中枢神经系统退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病等都存在线粒体功能损伤及能量代谢异常等病理特征。亨廷顿病患者基础和胰岛素刺激后的静息能量消耗都显著高于正常人群，研究发现约50%易发糖尿病的中枢神经系统退行性病变均存在线粒体功能损伤。而有关2型糖尿病的发病机制研究表明，2型糖尿病与线粒体功能损伤有关，线粒体功能损伤及线粒体基因组的突变也是2型糖尿病发生必不可少的因素之一。因此，提示亨廷顿病等中枢神经退行性疾病与糖尿病，特别是2型糖尿病在某些遗传和生化特征方面有交叉。线粒体不仅为细胞的生命活动提供能量，还参与了很多细胞的重要调节过程。线粒体功能损伤会严重影响细胞的氧化磷酸化、ATP的合成、营养代谢、磷酸化和凋亡等过程。因此，线粒体功能损伤导致的系统能量平衡紊乱也可能是突变HTT蛋白引起糖代谢异常，以及中枢神经系统退行性疾病和2型糖尿病发病的共同机制之一。但针对某些脊髓小脑共济失调患者的研究结果发现，尽管也有线粒体功能损伤，却少见伴糖尿病的发生。因此，亨廷顿病等中枢神经系统退行性疾病患者体重减少、脂质代谢异常，胰岛素耐受失调，易患糖尿病的发病机制仍有待于进行进一步研究。
（二）对言语表达的影响
在亨廷顿病的临床症状中，除典型舞蹈样动作、肌张力障碍、共济失调等运动认知精神障碍之外，很多患者也会表现出言语表达的损伤，体现在言语表达的呼吸、发声、构音等环节上。很多老年患者言语损伤发现较晚，比起运动功能等障碍，言语表达问题也较少得到关注和重视。但随着病情加重，病程的延长，言语表达的障碍日益凸显，甚至很多亨廷顿患者表现出明显的运动亢进型构音障碍，语言表达量降低，无论是遣词构句，还是表达速度韵律，抑或是语言流畅性都严重受到影响，直至完全丧失言语表达能力，失去与外界环境的有效沟通，完全丧失社交能力，给患者的身心造成严重的损害。
通常亨廷顿病患者在言语表达的时候气息急促，呼吸不稳，停顿率较高，频繁出现吞咽困难状态，伴随紧张局促不安甚至窒息现象。部分患者的循环呼吸功能也受到影响，呼吸支持不足，呼吸紊乱，气息断断续续，无法流畅平稳地表达。常可见明显的短促急迫断式呼吸、表达过程中突然中断、长时间卡顿、溜号走神、不适当发声和沉默等。亨廷顿病患者还易表现出发声异常，发音的准确性、精确度较低。如突然无预兆的提高音调、发音清晰度较低、反复重复表达、发音尖细刺耳、音调整体偏高、无波动或不规律的频繁变化等。
由于运动控制回路的神经损伤，伴随运动障碍的出现，亨廷顿患者在言语执行阶段也会表现出运动性构音障碍。亨廷顿病患者的言语表达障碍还体现在语言连贯性、语音韵律异常等方面，患者难以对形态句法规则进行应用，为言语产出构建合乎规则的形式结构。排除呼吸系统病变对言语表达的影响，患者的呼吸异常更可能与呼吸、发声肌群的不自主，呼吸器官控制和协调受损，突发性快速运动或喉部、腭咽和关节肌之间的协调功能失调所导致。对于亨廷顿病患者的言语障碍评估采用定量指标：发音控制、表达流利度、句子连贯性、句法结构、单词产出量、指称使用、韵律语调、句子重音、单词重音和言语节奏、基频微扰及振幅微扰等声学分析，与疾病严重程度呈正相关。尽管目前亨廷顿病患者的言语损伤正逐渐得到关注，但针对性的言语康复干预治疗研究还较少，疗效也参差不齐，大多数干预措施是针对患者构音功能的改善。
除了言语表达上出现异常之外，亨廷顿患者在表达前期，即言语计划阶段就已存在损伤和障碍，比如规则泛化，即在不规则动词/名词表达上常套用规则词汇的形态变化方式，无法建立主语-动词-宾语结构关系，无法加工长句等。突出表现是形态句法编码紊乱、复杂句式加工困难。使得患者表达句子错误率较高，严重影响言语的可理解性，影响沟通的有效性，使其降低表达的主观能动性。
部分学者认为，亨廷顿病患者的额叶-纹状体回路的退行性病变造成相应分子信号通路调控紊乱，导致形态句法编码障碍，使患者构建合乎语法规则的词汇或句子出现困难。如果相关回路受损程度较深，时间较长，则患者的言语表达失调表现就越严重。而额叶-纹状体回路中的运动环路，即壳核到辅助运动区的连接通路，也被认为参与到言语表达的分子信号转导过程中。如果额叶-纹状体回路中的运动环路受损，就会使得运动前区和躯体感知皮层整合信号失调，导致患者出现舞蹈样动作或其他运动功能障碍，比如动作协调异常或发起不能。因此，该回路被视为运动协调的机制，不仅如此，也被认为是言语表达句法构建加工的机制。所以患者在表现出运动失调的同时，层级性的句法构建及形态句法规则处理也出现障碍。
亨廷顿病患者的言语表达障碍也受到其他系统功能失调的影响。比如运动功能障碍、认知功能障碍，这些功能紊乱将彼此影响、互相加重。患者大脑神经元病变主要发生在纹状体区域，纹状体中表达多巴胺二型受体的中间多棘神经元的易损伤，使得基底神经节及多巴胺系统信号通路在疾病初期就出现损伤，也就带来相应的共济失调等症状。患者表现出的肌紧张紊乱、肌张力异常、肌肉强直性阵挛、运动徐缓、无法准确地做随意而精细的运动、控制失调等障碍都会逐渐累及舌、唇等发声器官。患者口唇不自主运动、面部肌肉异常抽动、挤眉弄眼、不自主噘嘴、牙齿磨损、频繁舌咬伤等也会破坏构音器官和相应肌肉的调控，从而破坏发音的精确性、准确性、节律性和敏捷性，造成言语表达失调，降低言语的产出量、速度、韵律等，呈现口语暴发特征。
（三）对睡眠及昼夜节律的影响
近年来，随着人们对亨廷顿病研究的深入发现，睡眠及昼夜节律的紊乱也成为影响患者的常见因素之一。不仅会对患者及家人的生活质量带来严重的影响，睡眠以及昼夜节律紊乱更会加剧亨廷顿病患者的认知功能障碍及精神症状的恶化程度。在病程早期甚至在临床症状出现前，亨廷顿病基因的携带者即存在睡眠和昼夜节律的紊乱。尽管大部分亨廷顿病患者在发病早期即表现出睡眠问题，但向医生主诉病情的却几乎很少，睡眠问题没能引起足够重视是原因之一，部分患者问医时已经出现认知能力障碍可能也是造成这种结果的一个因素。医学家们认为，睡眠及昼夜节律的紊乱必然是影响患者整体健康以及延缓控制病情的重要环节。
许多中枢神经系统退行性疾病均存在睡眠紊乱问题，亨廷顿病患者的睡眠紊乱主要表现为睡眠片段化，白天警觉性下降和夜间睡眠结构紊乱，包括睡眠过程中觉醒次数增加，且总体觉醒时间延长，快动眼睡眠期θ波减少，失眠、入睡困难、睡眠较浅易叫醒，睡眠时相前移、睡眠时间缩短、夜间频繁觉醒、噩梦不断、早醒、睡眠效率下降、白天过度嗜睡、进入第一个快动眼睡眠的潜伏期延长，快动眼及慢波睡眠时间缩短、非快动眼睡眠期时间延长、周期性腿动增多等。生理性睡眠主要由快动眼睡眠和非快动眼睡眠交替4～5个周期构成，非快动眼睡眠包括深睡眠和浅睡眠。浅睡眠包括入睡期和浅睡期，深睡眠包括中度睡眠期和深度睡眠期。快动眼睡眠时眼球活动频繁，多梦，呼吸、心跳快，血压升高。骨骼肌极度松弛，通常与智力发育、学习记忆有关。非快动眼睡眠则大脑皮层高度抑制，易出现遗尿、夜间惊恐和夜游症。与大脑皮层休息，躯体生长发育，消耗物质的补充有关。
诸多中枢神经系统退行性病变均存在睡眠紊乱，不同疾病的睡眠紊乱类型有所不同。帕金森病特征睡眠及节律失调表现为快动眼睡眠障碍。亨廷顿病患者最主要的睡眠及昼夜节律的紊乱在于睡眠维持困难，浅睡眠时间在整体睡眠时间中所占比率较高，而深度睡眠的时间相对较少，睡眠纺锤波密度增多，无猝倒、睡眠瘫痪、睡眠呼吸暂停等症状。目前认为亨廷顿病患者睡眠紊乱的严重程度与CAG重复次数的多少无关，而与病程长短及临床症状的严重程度部分相关。患者夜间的频繁觉醒可能是由其伴随的运动功能紊乱及焦虑等精神情绪功能失调所致。
直接或间接参与睡眠和昼夜节律调节的大脑区域包括下丘脑前部、视交叉上核所在的下丘脑腹侧以及脑干。纹状体可能参与了睡眠觉醒的调节，而亨廷顿病典型的病理改变为纹状体（包括尾状核、壳核以及苍白球）及逐渐逐渐蔓延至整个大脑皮质的萎缩及变性，包括皮质下结构，纹状体灰质变性合并广泛脑白质变性。甚至下丘脑食欲素/下视丘分泌素神经元也呈现数量减少及体积萎缩。既往的研究表明，亨廷顿病患者的睡眠紊乱与尾状核的萎缩程度及病情严重程度有关，不同脑区的白质变性与其临床运动及非运动症状相关。去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺、组胺、一氧化氮、腺苷、前列腺素D2、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、生长激素释放激素、褪黑素等多种神经活性物质均参与了睡眠及生理节律的调节。这些神经活性物质在亨廷顿病患者中的含量存在异常。其中，褪黑素含量的变化尤为明显。研究发现，随亨廷顿病病情的进展，褪黑素水平会逐渐下降。可能是由视交叉上核的神经元变性所致。
（刘 兵）
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