病因与发病机制

淀粉样变属于蛋白质构象疾病，其致病的分子基础是蛋白质的构象异常，形成具有β-片层结构的纤维样蛋白并沉积，继而影响正常细胞和组织的功能并逐渐取代正常结构，最终导致组织器官的功能障碍甚至衰竭。

1.促进淀粉样原纤维形成的机制

蛋白质的正确折叠是其行使生物学功能的分子基础，但氨基酸组成、环境因素或细胞内“纠错程序”发生异常时，蛋白质出现异常折叠并且积聚形成不溶性淀粉性纤维。包括基因突变导致氨基酸成分异常、淀粉样物前体蛋白浓度增加（如野生型的转甲状腺素蛋白）、蛋白质水解片段的增多。以上变化易导致蛋白质的异常折叠而最终致病。

至今已证明，至少25种蛋白可作为前体蛋白引起淀粉样变性病，虽然组成淀粉样物质的蛋白各异，但它们具有共同的β折叠结构。血清淀粉样物质P（SAP）、葡胺聚糖（GAGs）、载脂蛋白E等可促进淀粉样物质聚集和沉积、抑制其解聚。

2.淀粉样物质在肾内特异性沉积(https://www.daowen.com)

淀粉样物的沉积是多步骤、多因素参与的过程，且具有一定器官或组织选择性，包括局部pH、氧化、高温、渗透压、金属离子、局部组织所含蛋白质成分及浓度、细胞表面受体等。这些因素可以打破蛋白部分折叠与完全折叠中间的平衡，促进蛋白沉积。

而沉积中的附加成分（GAGs，SAP等）可以促进前体蛋白生成、起支架作用并引导沉积、抵抗蛋白水解作用等。淀粉样变性促进因子（AEF）为与中性粒细胞相关的糖蛋白，加速肾脏和其他组织淀粉样物质沉积。黏蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、硫酸皮肤素蛋白多糖、基底膜蛋白多糖、层连蛋白和Ⅳ型胶原等细胞外基质，均可促进淀粉样物质的沉积，维持其稳定性，起支架作用。SAP为五聚蛋白家族的糖蛋白，与淀粉样纤维结合后保护淀粉样物质不被降解。

3.淀粉样物质造成肾损伤的机制

其机制主要包括：①沉积破坏组织结构，影响功能；②与局部受体（如晚期糖基化的终末产物受体）作用影响生理功能；③可溶性淀粉蛋白纤维寡聚体可激活氧化应激、凋亡等引起细胞毒性。

在淀粉样变中，由于大量的淀粉样物积聚在细胞周围，阻碍营养素的流动而对细胞产生毒性作用。然而，淀粉样物沉积的含量与临床症状严重程度之间无太大关联。近年研究表明，在淀粉样原纤维形成早期阶段的中间体（如可溶的寡聚体），是造成淀粉样变的病理损伤的主要毒性物质。淀粉样寡聚体造成细胞膜通透性升高，其毒性作用与细胞膜稳定性的改变及细胞内离子浓度失调相关。目前已证实至少有12种以上淀粉样物的前体蛋白能够在双层脂质膜形成“孔道”。由于细胞膜通透性升高，造成细胞内钙离子浓度增加、线粒体功能异常、活性氧（ROS）产生增加，进而导致细胞凋亡。