设置与模型参数
1.目标人群
本研究目标人群与奥法妥木单抗药品说明书保持一致，即成人复发型多发性硬化患者。
2.干预措施与对照选择
本研究干预方案为奥法妥木单抗（每支：20 mg/0.4 ml），根据说明书用法用量，即第0、1和2周，皮下注射初始剂量20mg（即一支）；从第4周开始，每月一次皮下注射20 mg（即一支）。
对照方案采用特立氟胺（14 mg/片），根据说明书用法用量，每日口服一次14 mg（即一片）。
3.模型结构和假设
研究对使用奥法妥木单抗和特立氟胺治疗成人复发型多发性硬化患者的成本数据和效用数据进行评估。构建基于扩展残疾状况量表（expanded disability status scale，EDSS），EDSS评分的队列多状态马尔可夫（Markov）模型，包括10个EDSS评分状态（0至9分）和1个死亡状态（相当于EDSS评分为10）。模型中干预组和对照组患者以基线EDSS评分0～6分进入模型，接受药物治疗。患者将经历病情进展（评分增高）、病情改善（评分降低）或维持现状（评分不变）的疾病转归状态，且可以从任一健康状态直接过渡到死亡状态，即模型吸收状态。
表6-1 奥法妥木单抗药物经济学研究结果
说明：此处换算人民币时采用了2021年的平均汇率。1$=6.4515¥；1 =8.875¥；1 =7.6293¥。
根据英国神经学会临床实践指南（Association of British Neurologists，ABN指南），以及国际上既往的多发性硬化成本效果分析模型，临床上残疾进展评分≥7分时属于严重残疾，不再符合DMT药物治疗的范畴。此时，患者将自动停药，转而接受最佳支持疗法，且在此期间患者仍可以转至死亡状态。
模型以一年为周期，模拟患者人数为1000人，结构如图6-2所示。
图6-2 多状态离散时间马尔可夫（Markov）模型
4.模型基本参数
多发性硬化属于慢性病，模型模拟时间范围为终身。根据国家卫生健康委员会统计数据，2019年我国居民人均预期寿命为77.3岁，目标患者人群平均年龄为38.2岁。据此，本模型采用的时间跨度为39年。
根据2020版药物经济学评价指南要求，成本和效果贴现率均设定为5%。
（1）患者基线特征
模型中患者队列的基线特征参数，均来自奥法妥木单抗三期临床试验数据（表6-2）。
表6-2 模型中患者基线特征和初始状态分布
（2）自然转归概率
由于缺乏中国本土人群数据，模型中不同EDSS状态间的自然转归概率均来自英国多发性硬化患者调查（表6-3）。这些自然转归概率数据在既往卫生经济模型中被广泛使用。
表6-3 不同EDSS状态间的自然转归概率
（3）自然复发事件
复发事件用年复发率（annual recurrence rate，ARR）表示，通过在自然状态下复发率基础上考虑治疗获益（复发疗效的相对风险RR值）来评估不同药物治疗后患者的年复发率情况。由于缺乏中国本土人群数据，自然状态下复发率数据参考两项国外研究获得。具体而言，通过Patzold和Pocklington研究中的疾病持续时间数据，乘以根据英国多发性硬化调查的按疾病持续时间的EDSS分布来预估EDSS状态特异性ARR，并进一步得出每个EDSS状态的ARR（表6-4）。
表6-4 模型中使用的自然状态下复发率
（4）死亡率
根据2020年中国人口和就业统计年鉴公布的中国国家生命表公布的性别平均全因死亡率，结合文献发表的多发性硬化患者较全人群标准化死亡率的比值计算中国多发性硬化患者的死亡风险。模型假设患者转换至死亡状态与EDSS状态无关。
5.临床疗效数据
模型纳入复发率和确认残疾进展风险比例作为临床疗效指标，并以国际上公认的六个月残疾进展风险作为评估不同药物降低残疾进展风险的最佳指标。临床疗效数据来源于三期临床试验结果。此外，模型中还纳入了不良事件和停药率等相关数据。
根据奥法妥木单抗与特立氟胺头对头三期临床试验研究结果，与特立氟胺相比，奥法妥木单抗降低患者年复发率RR值为0.45。根据特立氟胺三期临床试验研究结果，与安慰剂相比，特立氟胺降低患者年复发率RR值为0.637。据此计算，奥法妥木单抗相较于安慰剂的年复发率RR值为0.287（0.45×0.637）（表6-5）。
表6-5 不同干预措施与对照措施的复发率对比
(https://www.daowen.com)
注：RR值为相对危险度（risk ratio），RR值＜1，代表干预措施与对照措施相比，复发率更低；RR值＞1，则代表复发率更高。
不同程度复发的患者比例数据源于课题组2021年通过医院端调查采集的患者数据（表6-6）。
表6-6 不同程度复发的患者比例
奥法妥木单抗和特立氟胺的不同临床试验中对六个月残疾进展风险的定义略有不同。奥法妥木单抗ASCLEPIOS研究中定义为：患者基线EDSS=0分时，发生6个月残疾进展认为EDSS得分进展1.5分；患者基线EDSS=1～5分时，发生6个月残疾进展认为EDSS得分进展1分；基线EDSS＞5分时，发生6个月残疾进展认为EDSS进展0.5分。然而，特立氟胺TOWER研究中无论患者基线评分如何，发生6个月残疾进展均认为EDSS得分进展1分（表6-7）。
表6-7 奥法妥木单抗和特立氟胺研究中对6个月残疾进展风险的定义
可以看出，特立氟胺研究中6个月确认残疾进展（confirmed disability progression，CDP）的定义与本研究中的马尔可夫转归状态保持一致。因此，模型中需要对奥法妥木单抗三期临床研究中的6个月确认残疾进展数据校对后才可以直接比较。根据既往发表的网络荟萃分析对该临床数据进行了校对后的结果如表6-8所示。
表6-8 奥法妥木单抗6个月确认残疾进展风险数据校对（相较于特立氟胺）
注：HR值为风险比，hazard ratio。HR值＜1，代表干预措施与对照措施相比，6个月确认残疾进展风险更低；HR值＞1，则代表风险更高。
根据校对后数据，计算奥法妥木单抗相较于安慰剂的残疾进展疗效（表6-9）。
表6-9 奥法妥木单抗6个月确认残疾进展风险数据（相较于安慰剂）
成本效用模型中考虑包括因不良事件或缺乏有效性在内的全因停药。根据模型的周期长度，采用年停药率，并假设该年停药率应用于模型时间范围的每一年，且保持恒定。由于缺乏中国人群整体用药依从性数据，根据加拿大卫生技术评估报告结果，模型假设奥法妥木单抗和特立氟胺停药率一致，均为16%，并纳入敏感度分析。
6.效用数据
效用值数据不仅包括不同残疾状态下的效用数据，卫生体系视角下还包括因疾病复发和不良事件发生导致的负效用；社会视角下，考虑伴随疾病进展、患者残疾程度加重，照护者健康相关生命质量进一步恶化，因此还将照护者负效用纳入评估。由于缺乏中国人群精细化的效用数据，不同EDSS评分下的效用值与复发带来的负效用值来自英国相关研究。仅考虑发生率≥5%的不良事件，以此累积计算效用值，每一个不良事件的负效用数据来自NICE卫生技术评估报告；照护者负效用数据来源于国际研究（表6-10）。
表6-10 模型中使用的效用值参数
注：最佳支持疗法（best supportive care，BSC）。
7.成本数据
成本数据包括直接医疗成本（药物成本、药品监测成本、疾病管理成本、疾病复发成本和不良事件治疗成本）、直接非医疗成本和间接成本。我们利用2021年开展的医院端调研获取相关服务利用信息。单次利用成本主要来自各地现行收费标准和2020年机构费用调查数据，从而估计各EDSS分数下MS患者的相关成本。
药物成本中，特立氟胺的药物成本数据来自现行中标价，由于2022年10月已有特立氟胺仿制药上市，原研药与仿制药的每盒成本分别为7 896元/盒与6896元/盒，对应单位成本分别为282元/天和230元/天，因此，在参数设置上，特立氟胺药物成本采取了原研药与仿制药中标价格的平均值，即256元/天。在相同时期，奥法妥木单抗的市场中标价为10 500元/支，以此计算奥法妥木单抗药物成本（表6-11）。
表6-11 奥法妥木单抗和特立氟胺的药物成本
为了确保药品使用的安全性和有效性，通常在奥法妥木单抗和特立氟胺用药前和药品使用过程中需要开展必要的筛查、检验和监测。这些项目的使用量数据源于各自的药品说明书，单价数据源于调查地区现行医疗收费标准。计算结果表明，奥法妥木单抗用药监测成本为177元，特立氟胺用药监测成本为344元（表6-12）。
表6-12 奥法妥木单抗和特立氟胺用药监测成本
疾病管理成本中，我们基于前期患者调查与数据库费用信息，通过构建广义线性回归方程模型，测算了每一个EDSS状态下的直接医疗成本（表6-13）。
表6-13 不同EDSS状态下的直接医疗成本（元/年）
疾病复发成本和不良事件成本来自2020年机构费用调查数据库，并假设当患者发生轻中度复发或出现非严重不良事件时主要通过门诊治疗，而当发生重度复发或严重不良事件时需要住院治疗。根据数据，其成本分别为1 104元和16360元，据此计算使用不同药品时出现复发和不良事件所需要的处置费用。
直接非医疗成本和间接成本也是通过前期患者问卷调查获得的，直接非医疗成本包括患者使用的拐杖和轮椅、就医过程中的护工费、交通费和额外食宿费等，间接成本指患者及其家庭成员所发生的误工费用。本研究使用患者调查数据构建广义线性回归方程模型，获取每一个EDSS状态下的直接非医疗成本和间接成本（表6-14）。
表6-14 不同EDSS状态下的直接非医疗成本和间接成本（元/年）
