罕见病药品的医保准入流程及价值评估标准
1.特定的罕见病药品准入决策流程
由于罕见病患者人数少和疾病异质性强的特点，罕见病药品临床和成本效益的证据有限，准入决策不确定性大，一些国家设立了专门机构或制定单独评审流程，对罕见病药品的医保准入进行评审。
一些欧洲国家允许满足条件的罕见病药品跳过常规的卫生技术评估流程，为罕见病医保准入构建绿色通道。例如，在德国、法国和荷兰，如果罕见病药品获得欧洲药品管理局（European Medicine Agency，EMA）的批准，那么该药品无须通过卫生技术评估即被认为能给患者带来临床获益。在此基础上，以上三国制药企业可自行制定价格，但年预算影响分别不能超过5 000万欧元（约合3.81亿人民币）、3 000万欧元（约合2.29亿人民币）和250万欧元（约合0.19亿人民币）。如果年度预算超过阈值，则需通过常规的卫生技术评估流程来评估其价值。在法国，需要接受卫生技术评估的罕见病药品如果被认定为具有创新性，可快速审查。满足以下三个条件即被视为具有创新性：新疗法；与现有手段相比，可能带来临床上的显著进步；满足未充分满足的需求。在意大利，罕见病药品以及具有“特殊治疗和社会重要性”或仅在医院使用的药品，也有资格获得加速审查，即在提交申请后100天完成审查，而非标准的180天。
英国为罕见病药品制定了专门的卫生技术评估流程，提出了罕见病药品特定的评估标准或证据积累的路径。英格兰国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）建立了用于评估超罕见病药品（用于治疗发病概率小于1/50 000的罕见病药品）的高度专业化技术评估（highly specialized technologies，HST）计划。每年约3个超罕见病药品进入HST计划，被认为技术的增量影响超出了直接的健康效益，ICER阈值得到放宽。未入选HST计划的罕见病药品则将进入与一般药品相同的卫生技术评估流程。苏格兰医药协会（Scottish Medicines Consortium，SMC）也建立了针对超罕见病药品的准入决策路径（ultra-orphan medicines pathway），进入此路径的药品须首先进行临床价值和经济性的全面评估，评估后可在苏格兰国民健康保障体系（National Health Service，NHS）中使用三年，并积累临床证据。一旦产生额外的证据，SMC会对其进行重新评估，并召开患者和临床医生参与（patient and clinician engagement，PACE）会议，做出接受使用、接受限制使用或不建议使用的决策。
澳大利亚则为临床有效但没有达到规定的经济性评估标准的罕见病药品提供额外的报销渠道。澳大利亚的全民医疗保障体系以药品福利计划（pharmaceutical benefits scheme，PBS）为基础，额外设立了救生药品计划（life saving drugs program，LSDP），专门为一些非常罕见且危及生命的疾病提供药品补贴。
2.针对罕见病药品的价值识别策略
由于罕见病药品具有特殊性，需要对其建立有针对性的价值识别策略。针对性的价值识别策略，一方面能够有效评估社会价值等新兴价值维度，另一方面又能够适应其在临床与经济价值等传统价值维度内证据级别较低的特性。
从价值评估的维度来看，大部分国家均纳入以下维度：疾病严重程度/临床负担、未满足的需求、治疗价值（临床疗效/有效性和额外获益）、证据质量、经济性、预算影响和社会影响等。以英国HST为例，其纳入的六个维度，分别为疾病特征、临床有效性、经济性、对NHS和个人社会服务体系（personal social services）的预算影响、除直接健康获益的其他好处和对卫生服务供给的影响。以上价值维度不仅适用于罕见病药品，也适用于一般药品，只是罕见病药品往往需要特别的评估策略识别其综合价值。例如，评价准入罕见病药品在直接健康收益以外的其他收益时，需要明确提出非健康收益具体表现在哪些方面，需要定量评价卫生体系之外的成本节约，还需要对创新研发的潜在效益进行判断。
从证据的收集和应用来看，部分国家在评估罕见病药品时允许将传统上认为质量较低的临床证据纳入评估。在法国和瑞典，当不存在有效治疗替代方案时，历史对照可作为比较对象。此外，经过临床验证的替代终点可以作为衡量临床疗效的指标。虽然总生存期作为研究终点优于无进展生存期，但在法国、英格兰和苏格兰，当预期寿命较短或无进展生存期已验证可替代总生存期时，无进展生存期可被接受作为研究终点。(https://www.daowen.com)
几乎所有国家都将以健康相关生命质量（health related quality of life）为主的患者报告结局（patient reported outcome）视为关键终点，这反映了各国卫生技术评估机构对罕见病患者感受的重点关注。德国明确对罕见病药品评估证据级别让步，卫生技术评估机构允许评估罕见病药品临床疗效差异时采用较低水平的统计显著性。
3.特定的罕见病药品决策阈值设定
增量成本效果阈值的设定为以药品经济性评价为核心的传统卫生技术评估方法提供了定量决策依据，通过提高阈值这种相对简单、可操作的方式弥补罕见病药品在其他方面的价值，这一做法受到了药物决策者的采纳与研究者的关注。
由于成本效用分析是最常用的经济学评价方法，瑞典、苏格兰、英格兰等国家的卫生技术评估机构规定罕见病药品申请医保准入时必须提交通常为成本效用分析的经济性证据。在德国和法国，只有当罕见病药品的年度预算超过阈值时，才须进行经济性评价。而在瑞典，罕见病药品仅需进行经济性评价，不需要预算影响分析。
成本效用分析方法通过比较ICER与准入决策所用的ICER阈值来判断干预方案的经济性。其中，支付阈值代表平均每多获得一单位效用的货币价值，反映了社会的支付意愿。因为目标人群少，罕见病药品的成本难以大规模分摊，因此价格很高。又因为市场空间狭小，即使原研药已过专利期，也少有仿制，罕见病药品难以通过竞争降价。高价格使得很多罕见病药品难以满足各国卫生技术评估机构设定的ICER阈值而未被纳入医保目录。
除了对罕见病药品的多维价值进行单独评价，并将其作为准入决策的独立参考条目，一些国家的卫生技术评估机构通过设定高于常规药品的阈值使得罕见病药品的多维价值寓于经济性评价之中，从而形成更清晰、明确的准入标准。英国HST计划设定的ICER阈值为10万～30万英镑/QALY（合88.75万～266.25万人民币/QALY），高于常规药品的2万～3万英镑/QALY（合17.75万～26.625万人民币/QALY）。日本的中央社会保险医疗委员会（Chuikyo）设定了750万日元/QALY（约合44.05万人民币/QALY）的阈值，是常规药品的1.5倍。美国临床与经济评估研究所（Institute for Clinical and Economic Review）则建议超罕见病药品的阈值，从普通药品的5万美元/QALY（约合32.2575万人民币/QALY）增加到50万美元/QALY（约合322.575万人民币/QALY），如表6-18所示。
表6-18 英美日三国卫生技术评估机构对罕见病药品ICER阈值的设定
