4.11.3 WHO镇痛阶梯
WHO镇痛阶梯主要用于肿瘤患者，对于每一种疼痛的药物治疗，无论是急性疼痛还是慢性疼痛，也适用（图4.21）。
图4.20 可用于疼痛评估的工具：a.视觉疼痛评分（VAS）；b.数字评定量表（NRS）；c.口头评分量表（VRS）
图4.21 WHO镇痛阶梯
非阿片类药物联合辅助性镇痛药物的使用常用于一级疼痛。二级疼痛需在一级疼痛用药的基础上，加用弱效的阿片类药物。对于三级疼痛，则应在一级疼痛用药的基础上，加用强效的阿片类药物。
注
对于慢性疼痛的治疗，WHO镇痛阶梯建议尽可能以无创的形式用药，用药剂量个性化制定，用药时机一般为定时使用，而非需要时使用。
非阿片类药物
大多数情况下，非阿片类药物指的是环氧化酶和前列腺素抑制剂。前列腺素可使毛细血管扩张，放大毛细血管对化学、机械、热刺激的反应，促进炎症发展，引起疼痛。前列腺素同时具有重要的生理功能，如肾脏血流的调节、肾小管中钠水转运以及胃黏液的形成。
非阿片类药物的不同镇痛等级分类如下。安乃近和扑热息痛为中等镇痛药（表4.1，表4.2）。
●酸性解热镇痛药：
◆水杨酸盐（如阿司匹林）
◆非甾体类抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）
◆昔布类（选择性COX-2受体抑制剂）
●非酸性解热镇痛药：
◆苯胺类衍生物（如扑热息痛）
◆吡唑啉酮（如安乃近）
●无解热或抗炎作用的非阿片类镇痛药物
◆氟吡汀
◆奈福泮
酸性解热镇痛药
非甾体类抗炎药物和昔布类不仅具有解热镇痛的作用，还可通过增强酸性环境来促进抗炎作用。然而，它们同时也促进了胃和肾脏的酸性水平，为这些器官带来不良的影响。由于这些副作用，该类药物仅适用于急性炎症 反应。
注
在老年和肾功能、心血管功能不全的患者中，危及生命的并发症发生率明显增高。
表4.1 非阿片类药物亚型的特殊作用
表4.2 临床常用的非阿片药物概述
（续表）
缩写：GI，胃肠道；IM，肌肉注射；IV，静脉注射。
直到20世纪70年代，人们才发现阿司匹林及其他类似的药物可抑制前列腺素的合成。创伤或炎性组织的损伤会导致炎性介质如前列腺素、组胺和缓激肽的释放。每一种物质单独存在时并不活跃，但混合存在时则会产生严重的疼痛反应（Waldvogel 2001）。NSAIDs正是基于此机制（图4.22）。直到20世纪70年代，人们才发现阿司匹林及其他类似的药物可抑制前列腺素的合成。
环氧化酶抑制剂的使用可影响代谢通路，减少前列腺素、环前列腺素和血栓素的产生。该通路可促进气管收缩剂白三烯的积聚，导致过敏体质的人群诱发严重的过敏反应。血栓素的缺乏可引起血小板聚集延迟3～4天，直到新的血小板生成。胃黏膜中的前列腺素2的调节功能受到抑制，可诱发胃溃疡，有时甚至出现严重的胃肠道出血，甚至危及生命。前列腺素可进一步通过肾素-醛固酮系统影响肾脏血供和肾小球滤过率（图4.23）。
注
最严重的情况是酸性解热镇痛药物用于既往有肾损害的患者，可导致严重的水、电解质潴留和肾功能不全。
NSAIDs和其他类型药物同时使用时会因药物相互作用而导致严重的后果。因此对于需要服用多种药物的患者应当加倍注意（表4.3，表4.4）。
环氧化酶具有两种同工酶，分别是COX-1和COX-2，COX-1被认为有助于胃黏膜保护、肾脏自稳定，促进血小板聚集，而COX-2则与炎症、发热和疼痛相关（图4.24）。COX-2广泛存在于功能性的组织和器官，如脑部、肾脏、卵巢、子宫和内皮。
图4.22 环氧合酶抑制剂的作用机制
图4.23 环氧合酶对肾脏和电解质平衡的影响
表4.3 NSAIDs与其他药物的相互作用：药效强化（Bade 1999）
表4.4 NSAIDs与其他药物的相互作用：药效减弱（Bade 1999）
长期的临床经验和最近的研究结果，使早期对选择性COX-2受体抑制剂的火热追捧逐渐降温。2002年6月，美国食品与药品管理局指出，与其他消炎镇痛药物比较，如布洛芬、双氯酚酸等，塞来昔布（西乐葆）在长期随访中未能改善胃肠道并发症。进一步研究表明，长期使用COX-2受体抑制剂，尤其是大剂量的罗非昔布（万洛50）可增加心肌缺血和血栓栓塞事件的发生率。Ott等（2003）的研究表明伐地考昔（bextra）和帕瑞昔布会增加冠脉术后病人心肌梗死和卒中的发生率。此外，2004年年底的研究表明，长期使用NSAIDs类药物，如萘普生同样可增加心脏病发作的发生率。这可能与这类药物的某些物质特性相关：依托考昔在长期随访中更多地影响肾功能和血压，因此禁用于血压有问题的患者。对于已存在的溃疡，口服昔布类的药物比口服常规的NSAIDs药物更难愈合。然而，COX-2受体抑制剂在特定的条件下也具有一定的优点，如可应用于凝血功能障碍的患者以及对NSAIDs类药物出现支气管过敏反应的患者。总的来说，无论是NSAIDs类药物还是昔布类药物都不应长期使用，而应当单独用于急性炎症期。(https://www.daowen.com)
非阿片类药物（非酸性解热药物）
吡唑啉酮衍生物：安乃近，在临床上应用广泛，是非阿片类镇痛药中最具有代表性的一种，它具有镇痛、解热及解痉的功能，可作用于外周和中枢。
图4.24 环氧合酶受体抑制剂对前列腺素合成的影响（Yane and Boring 1995；Bakhle and Botting 1996）
安乃近的使用在历史上可谓跌宕起伏。其副作用表现极为严重，除可出现血压急剧下降以外，还会导致休克样表现，尤其是静脉注射速度过快时（快速静推时应当注意），此外，还可出现一种罕见但可能致命的并发症——粒细胞缺乏症。国际粒细胞缺乏与再生障碍研究（International Agranulocytosis and Aplastic Study，IAAAS）表明，粒细胞缺乏症的发生率为每使用100万个星期出现1次（Kaufmann et al 1986，1991）。荷兰和波兰的研究获得了相同的数据（van der Klauw et al 1999；Maj and Lis 2002）。2002年，一项来自瑞士的研究（Hedenmalm and Spigset 2002）则报道了相对较高的发生率（1/10000）。这篇报道导致该药在一些欧洲国家被重新讨论并退出了市场。然而，在Andrade发表的一份荟萃分析中，主要比较了口服不同非阿片类药物对危及生命的并发症的影响，作者对粒细胞缺乏症的高风险提出了质疑。这篇文章显示，阿司匹林的致死发生率约为185/1000000，双氯芬酸为592/1000000，扑热息痛为20/1000000，安乃近为20/1000000。Ibáñez等（2005）认可IAAAS的统计数据，但指出了剂量和治疗周期的关系。Ibáñez及其同事得出结论，在德国安乃近导致的粒细胞缺乏症发生率较低，并认为当其他非阿片类药物不宜使用时可考虑使用安乃近。然而，需要重点指出的是，粒细胞缺乏症的发生与性别相关，特定人群可能更容易出现。总的来说，更重要的是通过高热、口腔及咽喉部溃疡、血象改变及少见的肺炎和败血症等征象，及早发现粒细胞缺乏症，同时立即停用安乃近，上述症状可得到缓解。
苯胺衍生物。扑热息痛是市面上唯一可使用的苯胺衍生物。目前认为可能存在第三种环加氧酶（COX-3）受体，位于中枢神经系统，受扑热息痛的选择性抑制。因此可以解释扑热息痛的中枢镇痛作用。此外，扑热息痛已被证实在中枢酶促NO合成以及在血清系统中也具有一定作用。
扑热息痛可用于婴儿以及哺乳期的孕妇。有时可能会出现肝细胞坏死的严重并发症。其发生往往是由于过量使用（长期每日超过摄入6 g）或谷胱甘肽缺乏症（如恶病质或既往存在肝功能障碍），但有时也会出现在正常使用剂量时。在德国，扑热息痛的过量使用已成为急性肝功能衰竭的常见原因（包括50%的意外药物中毒；Canbay et al 2009）。扑热息痛的解毒剂为N-乙酰半胱氨酸（图4.25）。
当口服剂量和纳肛剂量达到毒性极限时，血浆内扑热息痛浓度尚不足以发挥镇痛所用，尤其对于婴儿和儿童。因此，德国推荐使用扑热息痛时行静脉给药。这种用药方式可使血药浓度达到有效水平，同时又可控制在每日最大摄入剂量内。给药时应当记录达到所需血药浓度的输液时间（不超过15分钟）。
无退热或抗炎作用的非阿片类镇痛药
氟吡汀 目前已知，氟吡汀的镇痛机制是通过增强疼痛抑制通路的表达来实现的，同时会影响5-羟色胺系统。此外，氟吡汀还可作为一种肌松剂与NMDA受体发生作用，其对抑制疼痛迁延化的机理受到广泛探讨，但尚无统一结论。目前为止，一些针对慢性疼痛的个案研究仍不能提供足够的证据证明氟吡汀可长期应用，其带来胆汁淤积等严重并发症仍不能忽视。
图4.25 扑热息痛的代谢性降解
阿片类药物
阿片受体可存在于中枢神经系统，特别是大脑边缘系统、延髓和脊髓后角，也可存在于外周神经，如支配平滑肌或炎症组织的交感神经。阿片受体可分为μ-受体、δ-受体和χ-受体三个亚型，他们均存在于突触前和突触后。突触前受体的磷酸化后，使突触前电压依赖的钙离子通道不易打开。该去极化作用使钙离子流入减少，从而减少递质的释放。这个过程可以解释许多外周和中枢的阿片类药物效果。
此外，神经细胞突触后膜上μ-受体的激活可促进钾传导，导致超极化和兴奋性下降。疼痛传导受到抑制后产生镇痛效果。
由于阿片类药物和不同的阿片受体发生相互作用，因此，阿片类药物呈现出各种不同的副作用。纳洛酮是一种阿片类药物的拮抗剂（如逆转呼吸抑制）。然而，纳洛酮的半衰期短于阿片类药物，所以常常需要多次给药（需持续监护）。一般来说，阿片类药物可分为弱效型（WHO Ⅱ级）和强效型（WHO Ⅲ型），强效型的使用受到麻醉药物法的监管（表4.5）。
阿片类药物进一步分为作用于μ-受体的纯受体激动剂、受体激动-拮抗剂（戊唑辛，替利定）或部分受体激动剂（丁丙诺啡）。纯受体激动剂和受体激动-拮抗剂联合使用时可出现难以预计的快速药物反应，应当避免联用。对于不同药物与不同受体作用的时间及副作用，往往难以获得。所有的弱效受体激动剂和激动拮抗剂均具有天花板效应，也就是说，增加某种药物剂量不能带来相应药效的增加。普通阿片类药物的概况请看表4.6。
表4.5 阿片类药物和阿片样物质的药物效能与受体行为
曲马多是一种弱效的纯受体激动剂，可在强效受体激动剂（如吗啡）单独使用不足时，作为补充用药。大剂量和/或快速给药可出现明显恶心和呕吐。这种不必要的反应可通过换成缓释剂型而得到缓解。理论上，曲马多会使体内去甲肾上腺素和羟色胺水平上升，从而达到缓解神经病理性疼痛的作用。然而，与其他5-羟色胺物质相互作用，如三环类抗抑郁药或单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）抑制剂，可能会出现致命的5-羟色胺综合征。
表4.6 阿片类药物和阿片样物质概况
（续表）
（续表）
哌替啶（杜冷丁）的代谢产物为去甲哌替啶，其半衰期是哌替啶的5倍，药物积聚时可出现标志性的痉挛发作。肾功能不全以及肝酶诱导（如使用镇静催眠药物）可增加药物毒性。
尽管戊唑辛（镇痛新）的使用越来越多，但其镇痛效果并不明显。它作用于自主神经系统，可在循环系统中增加脉率、血压，因此不适用于具有心血管疾患的患者。
痛立定N含有痛立定和纳洛酮的前体药物，可通过肠内吸收。痛立定在肝脏激活后形成具有临床效果的去甲替立定，同时纳洛酮失活。非胃肠道给药或肝功能不全时，痛立定不发生上述激活过程。
注
丁丙诺啡是一种具有很强的镇痛效果的阿片类药物。其经皮应用的贴剂，由于可以在很低剂量下起作用，因此可以作为WHO镇痛阶梯治疗中一线和二线之间的过渡药物。它可以作为非肿瘤性的严重的慢性疼痛，例如关节炎或骨质疏松引起的疼痛。同时，经皮贴剂中若使用高浓度剂量，也可用于严重肿瘤性疼痛的治疗。它的副作用不像那些吗啡类药物那么严重（中枢神经系统反应、便秘、恶心、呕吐），耐药性也不是很常见。丁丙诺啡甚至可以用于一些终末期肾衰竭的患者。它具有相对较低的药物相互作用（因为它与血浆中的球蛋白，而非白蛋白结合）。
吗啡依然是经典的强阿片类药物，也是现今可用于大多数情况下的镇痛药物。但吗啡的代谢产物吗啡-6-葡糖苷酸（morphine-6-glucuronid，M6G）的体内蓄积可能导致肾功能不全，引起继发性的中毒。在这种情况下，吗啡的管理应当非常谨慎，使用最小的剂量及严密的监控。
当患者对吗啡耐药后，比较可靠的是改用美沙酮。因为美沙酮的半衰期个体差异非常大，因此通常需要花更长的时间找到合适的剂量，特别是针对合并肾功能障碍的患者。
在这里简要提及哌腈米特，它是一种用于控制术后急性疼痛，静脉使用的镇痛药。
羟考酮是一种半合成的吗啡类衍生物，具有较小的首过效应和相应更高的生物活性（60%～90%）。而且它不会产生有临床效应的活性代谢产物，当存在肾脏功能障碍或肝功能处于代偿边缘时，羟考酮相比于吗啡有更大的优势。另外，患者往往主诉较少的中枢性不良反应（镇静、疲倦、幻觉）和便秘反应。当与纳洛酮联用时，虽然接近每日最大推荐量80/40 mg/d，依然可以减少便秘的发生。它的另一项优势是药物的最大效应在1小时后达到高峰（相比吗啡的最大峰值在3小时出现更快）。然而，也可能因为这个原因，越来越多的研究报道了该药物可能引起心理依赖性，这也是一个需要考虑的问题。同时，羟考酮也可用在急性疼痛的控制方面，但其针对慢性疼痛治疗的适应证和剂量在今后的工作中必须被重新界定。
氢化吗啡酮是一种最强的阿片类药物，并且可通过口服给药。它是一种半合成的二氢吗啡衍生物，无活性代谢产物，因此，它的优势是可适用于肾功能受限的患者。因为它的最低血浆蛋白结合率（大约8%），它与其他蛋白结合率高的药物的相互作用较小，例如苯丙香豆素、非甾体类抗炎药、阿司匹林、醋氨酚、抗糖尿病药。由于它在很大程度上，不通过细胞色素P450系统代谢，因此氢化吗啡酮可以被推荐用于老年人或存在多重疾病、需要服用多重药物的患者使用。
口服渗透系统（oral osmotic system，OROS）技术，在药物Jurnista的应用中，由于其缓释活性成分的作用，可以延长其半衰期（血浆活性药物浓度大于最大浓度一半的时间），如此可以减少用药后残留痛的发生。
其他阿片类镇痛药物
MOR-NRI镇痛药物
警示
他喷他多是一类新的镇痛药物中的代表。
他喷他多是将两种不同活性基团结合于同一个分子中的药物。
●μ-阿片受体（MOR）激动剂
●去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）
为了达到他喷他多的镇痛效果，MOR和NRI两种活性基团经人工合成。MOR激动剂加强了体内本身的阿片类药物的镇痛效果。NRI成分通过去甲肾上腺素再摄取的调节、内生性单胺能神经递质和下行疼痛通路的调节。MOR-NRI镇痛药物可以通过相对较低的阿片类活性和再摄取抑制作用，强化镇痛效果。相对较低的MOR结合性，在他喷他多的镇痛过程中产生的阿片类药物的不良反应相对较少，继而使他喷他多具有较好的耐受性。他喷他多是一种单纯的立体异构体。它的镇痛过程中产生的代谢产物很少，因此，可以充分使用，以发挥其镇痛疗效，不必担心代谢产物的活性。他喷他多主要由肾脏排出体外（99%），仅有少部分由粪便排出（1%）。总的来说，对于有中度肾功能障碍、肝功能障碍患者及老年人（＞65岁），在他喷他多的使用过程中，不必对剂量过度调整。它可以用于成人严重慢性疼痛的治疗。
经皮治疗系统
经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TTS）或经皮贴剂提供了另一种非侵袭性的阿片类药物的给药途径。根据WHO镇痛药物的阶梯治疗指南，丁丙诺啡的效果与一二线镇痛药相似，甚至可以与三四线药物相比。芬太尼是TTS中最有效的一种，根据定义，之前提到的所有TTS是第三线用药，均符合《德国麻醉品法》的规定。TTS可以通过皮肤的不断吸收，提供一种持续的活性药物释放。患者和医生均欣然接受这样的用药方式，因不必像传统用药那样每日服用好几次。它尤其适用于健忘或不遵医嘱的患者，也有利于存在吞咽困难或合并其他胃肠道症状的患者。然而，由于它的活性成分吸收较慢，因此起效缓慢，在起初的12小时内，可以合理口服同类镇痛药物，以维持药效。当疼痛明显加剧时，例如站立负重时，再次合理使用辅助镇痛药物也是必要的。按照一般惯例，芬太尼贴剂一般三天一换，尽管实验发现一些患者不得不2～2.5天更换一次，丁丙诺啡皮贴可以持续释放活性药物成分达96小时，因此只需每四天更换一次或一周更换两次，例如每3.5天，相比而言，诺斯本（norspan）则每七天更换一次。在镇痛安全剂量范围内，丁丙诺啡的镇痛效果不会出现“天花板效应”。并且，相比其他更强的阿片类药物，丁丙诺啡的呼吸抑制作用是最弱的。