二、结核性脑膜炎
【概述】
结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是由结核杆菌引起的脑膜非化脓性炎性疾病。TBM占神经系统结核病的70%左右。近10年，随着多种耐药结核的增加，合并艾滋病（AIDS）患者的增多，结核性脑膜炎的发病率有逐渐增高的趋势。而结核性脑膜炎是结核感染最严重的形式之一，病死率和致残率均高，及早诊断和及时治疗决定预后。
【典型病例】
男性青年患者，20岁，因“发热、咳嗽、头痛、呕吐3d，神志不清10 h余”入院。3d前患者受凉后出现畏寒、发热，伴咳嗽，且有持续性全头胀痛，伴恶心、呕吐，10 h余前患者出现神志模糊，查体欠合作，精神萎靡，反应迟钝，对答部分切题，颈部及足部可见数个瘀点，颅神经检查未见异常，颈强三横指，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，四肢肌力检查不合作，可见自主活动，双侧病理征阴性。完善相关检查（头颅MRI、胸片正常，结核菌素试验弱阳性），行呼吸道隔离、抗感染、脱水降颅压及营养支持治疗3d，患者症状无改善，体温波动在38.1～39℃，并伴剧烈头痛及频繁呕吐。进一步检查，支原体、衣原体、军团菌、结核杆菌等抗体阴性；人类免疫缺陷病毒（HIV）、流行性感冒病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒等抗体阴性；类风湿因子、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，腰穿脑脊液压力230 mmH2O，白细胞120×106/L，蛋白1050 mg/L，糖1.8 mmol/L，氯化物102 mmol/L，涂片未见革兰阴性球菌，墨汁染色及抗酸染色均阴性，诊断为颅内感染（病毒性脑膜炎可能性大，结核性脑膜炎待排）。加用抗病毒及激素治疗，治疗3d后患者症状缓解，激素减量后“反跳”，复查脑脊液显示脑脊液淡黄色、脑脊液压力250 mmH2O，白细胞360×106/L，蛋白1900 mg/L，糖1.64 mmol/L，氯化物93 mmol/L，涂片未见革兰阴性球菌，墨汁染色及抗酸染色均阴性。患者治疗效果不佳，高度怀疑结核性脑膜炎。予以完善胸部高分辨CT，两肺均匀分布大小一致的粟粒结节影，考虑诊断急性粟粒性肺结核。外院送检结核PCR检测及加用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇诊断性抗结核治疗。治疗4d后患者头痛明显减轻，间断低热，无呕吐。外院送检结核PCR检测阳性，继续抗结核等对症支持治疗25 d后患者病情明显好转，复查脑脊液基本正常，胸部CT较前好转，遂携带抗结核药物出院。1个月后电话随访，患者诉反应迟钝改善，未诉其他不适，嘱继续服用抗结核药，每月至我院随诊并复查血常规、肝肾功能等。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者青年男性，起病急，无明显结核接触史，以上呼吸道感染、颅内压增高性头痛、意识障碍症状为主，脑膜刺激征阳性，一般抗感染、抗病毒、激素等治疗效果不佳，多次腰穿结果提示压力增高，蛋白明显增高，细胞数增高，糖、氯化物明显降低，外送结核PCR检测阳性，胸部高分辨CT提示急性粟粒性肺结核。
2.疾病临床表现
起病隐匿，急性或亚急性起病，可缺乏结核接触史，病程较长症状往往轻重不一，缺乏特异性。①结核菌毒血症状典型，表现为低热、盗汗、食欲减退、全身倦怠无力、精神萎靡不振常常持久存在；②头痛、恶心、呕吐、视神经盘水肿的颅内压增高表现；③脑膜刺激征明显，剧烈头痛、颈强直，Kernig征和Brudzinski征阳性；④单侧或双侧脑神经受累，展神经最多见，其次是动眼、神经滑车神经、面神经，受累表现随病情进展逐渐加重；⑤结核性闭塞性动脉炎，血管逐渐狭窄甚至闭塞会出现相应血管闭塞症状，需要与急性脑血管病相鉴别。脑实质损害如早期未能及时治疗，随着病情进展，严重时会出现脑实质损害症状，或出现去大脑、去皮层强直表现。
（二）辅助检查
1.脑脊液检查
初压明显增高，脑脊液常规提示细胞数增多，以淋巴细胞为主，蛋白增加，伴糖和氯化物明显降低。墨汁染色未发现隐球菌。
2.影像学检查
（1）胸部X线片或胸部CT。由于结核性脑膜炎常为全身性结核的一部分，部分患者甚至有肺部粟粒性结核。因此，胸部X线片能很好地显示陈旧结核病灶和钙化，但对活动期病灶显示不如胸部CT。胸部CT能很好地显示肺部粟粒性病灶。
（2）影像学改变。头颅CT平扫可发现脑积水造成的脑室扩张和脑室旁低密度，增强CT扫描可显示颅底基底池、外侧裂及脑干周围脑膜强化。颅内结核病变的MRI表现有赖于其病理基础，增强扫描可见颅底脑膜及侧裂池呈不规则条状、结节状显著强化，脑神经增粗。MRA与CTA可显示颈内动脉远端及大脑前中动脉近端血管狭窄，MRI-DWI可显示合并脑梗死的影像学改变。
3.病原学检测
（1）脑脊液涂片和培养。脑脊液抗酸染色涂片阳性和脑脊液培养出结核分枝杆菌可确诊。
（2）核酸检测。用PCR检测脑脊液中结核分枝杆菌的DNA片段是目前诊断结核性脑膜炎最快的方法，其缺点是容易出现假阳性。
（3）腺苷脱氨酶（ADA）。脑脊液ADA增高有助于结核性脑膜炎诊断，但是ADA指标的特异性较低。
4.实验室检查
血常规大多正常或WBC轻度增高，部分患者红细胞沉降率可增快，由于结核性脑膜炎可引起抗利尿激素分泌综合征，患者可出现低钠和低氯血症。
5.结核菌素试验
结核菌素试验阳性提示活动性结核、曾经进行过卡介苗接种或感染过结核杆菌，营养不良、严重全身性疾病、严重结核患者的结核菌素试验可为阴性。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）亚急性或慢性病程，有结核接触史或体内已有结核（如肺结核）。
（2）伴有典型的结核中毒症状（如午后低热、盗汗、消瘦等），可有脑神经损害，颅内压增高、脑膜刺激征明显，也可出现血管炎导致的动脉狭窄，出现脑梗死的症状。
（3）辅助检查：脑脊液压力明显增高，可达400 mmH2O以上；脑脊液外观呈黄绿色；白细胞轻中度增加，以淋巴细胞为主；蛋白明显增高；糖和氯化物下降，氯化物下降明显是其典型表现；脑脊液抗酸染色阳性；影像上见颅底脑膜及侧裂池呈点状或团块状强化，伴有脑积水。
（4）确诊：需要脑脊液病原学检查。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现。
（2）脑脊液检查等辅助检查。
（3）临床诊断。
（4）病原学检测是佐证。(https://www.daowen.com)
3.定位定性诊断
（1）定位：脑膜+脑实质。
（2）定性：结核分枝杆菌引起的中枢神经系统感染。
（3）诊断：结核性脑膜炎。
（四）鉴别诊断
1.单纯疱疹病毒性脑炎
单纯疱疹病毒性脑炎急性起病，有发热、咳嗽等上呼吸道感染前驱症状，可有精神行为异常，部分患者出现癫痫发作或癫痫持续状态，头颅CT或MRI可见额、颞区局灶性出血性脑软化灶。脑脊液常规见WBC轻度增多，可有红细胞，糖和氯化物多正常，脑电图（EEG）提示以额、颞区损害为主的脑弥漫性损害。特异性抗病毒药如阿昔洛韦、更昔洛韦治疗有效。
2.化脓性脑膜炎
化脓性脑膜炎急性起病，伴高热，多伴有感染性休克或败血症表现，脑脊液检查提示WBC明显增多，多超过1000×106/L，早期以中性粒细胞增多为主，晚期可以淋巴细胞增多为主，糖降低，但氯化物一般正常。
3.新型隐球菌性脑膜炎
新型隐球菌性脑膜炎常有慢性消耗性疾病或全身免疫缺陷疾病，隐匿起病，脑神经尤其是视神经受累常见，脑脊液WBC增多，但多少于200×106/L，以淋巴细胞为主，墨汁染色可见新型隐球菌。
4.脑膜癌病
脑膜癌病中老年多发，是由身体其他器官的恶性肿瘤转移到脑膜所致。结核性脑膜炎青年人多发，起病较脑膜癌病急。通过全面检查发现，颅外的癌性病灶有助于脑膜癌病的诊断，脑脊液脱落细胞找到肿瘤细胞能诊断脑膜癌病。
5.肥厚性硬脑膜炎
肥厚性硬脑膜炎临床以持续性头痛、第Ⅱ～Ⅶ对脑神经病变、小脑性共济失调为主要特征。无发热、盗汗等结核中毒症状。腰穿脑脊液压力增高或降低，脑脊液常规及生化检查多正常。头颅CT及MRI有助于鉴别诊断，可见沿颅顶或颅底内层及小脑幕、大脑镰分布的硬脑膜局部或弥散性增厚，增强扫描可见强化。
【治疗】
表3-2-1为抗结核治疗的主要一线药物的用法。
表3-2-1 抗结核治疗的主要一线药物的用法
1.抗结核治疗
使用原则是早期、联合、足量和长期用药。同时需要防治药物的不良反应。
2.激素治疗
必须在足量抗结核治疗基础上使用，有助于减轻脑水肿、颅底粘连和结核中毒症状。
3.对症治疗
甘露醇等脱水降颅压；退热，包括物理和药物退热；营养支持，纠正并维持水、电解质及酸碱平衡。癫痫发作患者予以抗癫痫药物；抗结核和激素等治疗无效的脑积水，可考虑神经外科治疗，如脑室分流或引流术、第三脑室底造瘘术。
【预后】
结核性脑膜炎预后取决于病情的轻重。治疗的及时性和治疗是否彻底。发病时出现昏迷是预后不良的重要指标。临床症状、体征完全消失，脑脊液的细胞数、蛋白、糖和氯化物恢复正常，提示预后良好。婴幼儿、老年人和免疫力缺陷者一般预后较差。
【病因及发病机制】
结核性脑膜炎病原菌大多为人型结核分枝杆菌，少部分为牛型结核分枝杆菌。结核分枝杆菌细长而弯，属好氧菌，不易染色，但经品红加热染色后不能被乙醇脱色，故称抗酸杆菌。结核分枝杆菌生长缓慢，至少需要培养2周才可见菌落。中枢神经系统结核分枝杆菌的感染与全身其他部位的感染一样，均由呼吸道感染，2～4周内播散到全身各器官，如脑膜和邻近脑组织，并激活细胞免疫反应，病原体可以被激活的巨噬细胞消灭，形成结核肉芽肿，肉芽肿可以休眠数年。当机体免疫力降低时，肉芽肿中心形成干酪样坏死，病原体迅速繁殖，并导致结核结节破裂，释放结核分枝杆菌至蛛网膜下腔导致结核性脑膜炎。此外，少数颅内结核还可由颅骨、脊椎骨、乳突等邻近组织的结核病灶直接向颅内或椎管内侵入引发。
【病理】
结核性脑膜炎主要累及脑膜、脑血管、脑实质。主要病理改变为脑底脑膜的渗出性炎症，结核性渗出物又可继发一系列病理改变，包括脑膜弥漫性渗出性炎症、血管炎和脑积水。渗出物在颅底引起粘连并累及脑膜，除引起脑脊液循环障碍外，还可牵拉脑神经，特别是展神经、动眼神经、滑车神经、面神经等。
【健康管理】
结核性脑膜炎的早期临床表现可不典型，容易出现误诊和漏诊。2009年提出的结核性脑膜炎诊断评分标准综合了患者的临床症状、脑脊液特点、影像学特点及其他结核证据，临床操作性强，可以在缺乏特异性病原学结果时协助早期临床诊断。其最终确诊也需要特异性的病原学依据，如脑脊液的抗酸染色涂片、脑脊液结核菌的培养及脑脊液结核核酸检测。因此，临床上考虑诊断细菌性脑膜炎，而积极抗菌治疗效果不佳时，须警惕结核性脑膜炎的可能性，同时注意寻找脑脊液的病原学依据。如出现头痛、发热、恶心、呕吐，同时伴有脑膜颅内压增高的体征以及结核菌毒血症状，应及早就医，尽早诊断。在足量抗结核治疗的基础上，对颅底粘连、脑水肿明显和结核中毒症状明显的患者可加用激素治疗，同时还需要注意营养支持和对症处理。治疗的及时性、治疗是否彻底及病情的轻重决定了本病的预后。牢记抗结核药物的治疗原则，即早期、联合、足量和长期用药。同时，需要定期到结核病专科医院复诊，长期随访。
（何建丽 郝永岗）