第四节神经梅毒
【概述】
神经梅毒（neurosyphilis）是由苍白密螺旋体感染引起的中枢神经系统病变所致的慢性临床综合征，脑、脊髓、周围神经等均可受累，临床表现多变，主要与受累的责任病灶相关。既往研究认为，神经梅毒为晚期梅毒的表现；而最新研究表明，神经梅毒可在初次感染后的任何时间出现。早期梅毒主要侵犯皮肤和黏膜，晚期梅毒则侵犯内脏，特别是中枢神经系统和心血管系统。神经梅毒侵犯的部位广泛，包括脑脊髓膜、血管和脑、脊髓实质等。近年来，梅毒和神经梅毒的发病率逐渐升高，不典型表现增多，诊断主要依靠血清学检查，漏诊率及误诊率较高。
【典型病例】
患者老年女性，64岁，因“精神行为异常2个月，加重伴意识障碍1d”入院。2个月前，患者无明显诱因出现情绪波动，伴性格改变，记忆力减退，接触被动，行为异常等，无主诉头痛、头晕、畏寒、发热等不适。1d前患者被家属发现呼之不应、寒战、高热，遂来院就诊，醒后出现谵妄。入院查体：神志模糊，呼之可应，无法对答，查体无法配合，双侧瞳孔直径2.5 mm，对光反射灵敏，颈强直，四肢有自主活动，四肢肌张力偏低，双侧Babinski征（-），双侧Kernig征（+）。血清Trust梅毒滴度试验1∶16（阳性），脑脊液Trust梅毒滴度试验1∶8（阳性）。头颅MRI检查T1、T2、FLAIR见双侧额颞部大片异常信号灶，EEG提示双侧额颞部大量慢波发放。入院后予以头孢曲松驱梅治疗，同时进行激素预防赫氏反应、物理降温、对症支持治疗等。治疗2周后患者症状好转，神志转清，认知功能较前改善，生活半自理。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者老年女性，亚急性起病，急性加重，病程不长。以脑神经功能障碍、精神障碍起病，意识障碍时加重，同时伴有脑膜刺激征，头颅MRI提示双侧额颞部大片异常信号灶，同时该部位EEG提示大量慢波发放。血清及脑脊液Trust梅毒滴度试验阳性，且滴度较高，驱梅治疗有效。
2.疾病临床表现
神经梅毒依据病理改变及临床表现可分为无症状型神经梅毒、间质型神经梅毒和实质型神经梅毒。在临床工作中，典型的神经梅毒主要分为以下5类：无症状神经梅毒、梅毒性脑膜炎、血管型梅毒、脊髓痨、麻痹性痴呆。其他表现如梅毒性树胶肿、Erb氏梅毒性痉挛截瘫等少见。
（1）无症状神经梅毒。患者无明显症状或体征，但存在脑脊液异常改变。梅毒血清反应阳性。
（2）梅毒性脑膜炎。潜伏期多为2个月至2年。急性梅毒性脑膜炎多于二期梅毒疹时出现，表现为发热、头痛、精神行为异常等，严重者可出现癫痫发作、意识障碍，查体脑膜刺激征阳性；慢性及亚急性梅毒性脑膜炎主要累及颅底脑膜，可出现第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ对脑神经损害，尤以第Ⅷ对脑神经损害常见。
（3）血管型梅毒。潜伏期多为5～12年。脑血管型梅毒发病前数周或数个月可出现前驱症状，如人格改变、情绪不稳、头晕、失眠、癫痫发作等，多为缺血性卒中，主要累及大脑中动脉供血区，出现偏瘫、失语、偏身感觉障碍等表现。脊髓血管型梅毒表现为横贯性脊髓病变，出现神经根痛、运动及感觉障碍、大小便障碍，需要同脊髓痨相鉴别。
（4）脊髓痨。潜伏期多为15～25年。脊髓痨主要累及脊髓后根、后索，但也可累及脊膜、脑膜、脑神经、前角细胞、前根、自主神经系统等。临床表现可出现闪电痛、感觉异常、共济失调、膀胱直肠功能障碍、内脏危象等，典型的“三联征”包括闪电样痛、感觉障碍、尿潴留。查体可出现阿-罗瞳孔（特征性病变）、腱反射减弱、Romberg征阳性、深感觉减退、Charcot关节等，前三种为最常见和最早出现的体征。
（5）麻痹性痴呆。潜伏期为10～15年。麻痹性痴呆主要表现为精神智能减退，如记忆力下降、行为异常、性格改变等，同时也可出现共济失调、面-唇-舌-手指震颤等。
（二）辅助检查
1.脑脊液检查
腰穿示腰压升高，脑脊液中WBC增多（以淋巴细胞为主），多在100×106/L以下；蛋白升高，为0.5～1.5 g/L；IgG、IgM升高；糖和氯化物正常。
2.头颅CT或MRI
有多种影像学表现，如脑萎缩、白质病变、肉芽肿、皮层或皮层下梗死及脑膜强化等，特异性不高。
3.病原学检测
梅毒螺旋体血清学试验包括两大类：一类为非梅毒螺旋体血清学试验（又称梅毒非特异性抗体试验），包括性病研究实验室实验（venereal disease research laboratory，VDRL）、快速血浆抗体试验（rapid plasma reagin，RPR）、甲苯胺红不加热血清试验（toluidine red unheated rerum test，TRUST）；另一类为梅毒螺旋体血清学试验（又称梅毒特异性抗体试验），包括荧光梅毒螺旋体抗体吸附试验（fluorescence treponemal antibody absorption test，FTA-ABS）、梅毒螺旋体颗粒凝集试验（treponemal pallidum particle agglutination，TPPA）、梅毒螺旋体血凝试验（treponemal pallidum particle agglutination，TPPA）、梅毒螺旋体微血凝试验（microhemagglutination assay for antibodies to treponema palldum，MHA-TP）、各种酶联免疫试验、化学发光免疫分析等。非梅毒螺旋体血清学试验主要诊断现症感染患者，其滴度随治疗会逐渐下降，可作为疗效及是否再感染的监测指标；梅毒特异性抗体在多数患者体内终身存在，可作为梅毒确诊的标准。非梅毒螺旋体血清学试验的敏感性及特异性较低。梅毒螺旋体血清学试验敏感性及特异性均较高。
可同时对脑脊液行梅毒螺旋体直接检查及核酸检测，但其操作复杂、阳性率低，不适用于临床。在非梅毒螺旋体血清学试验中，VDRL被认为是检测脑脊液标准的梅毒血清学试验，TRUST与RPR有较好的一致性，RPR特异性高于RPR。2018年，我国卫生行业标准公布的《梅毒诊断》表明，脑脊液VDRL/RPR/TRUST阳性可作为神经梅毒实验室确诊的条件。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）亚急性起病，急性加重。
（2）先天或后天梅毒感染史+神经梅毒的临床症状和体征（如阿-罗瞳孔等）。
（3）辅助检查：脑脊液压力增高，淋巴细胞计数轻度增高，血清和脑脊液梅毒非特异性抗体试验阳性。
（4）确诊：血清和脑脊液梅毒特异性试验阳性。(https://www.daowen.com)
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现。
（2）脑脊液检查等辅助检查。
（3）临床诊断。
（4）病原学检测是佐证。
3.定位定性诊断
（1）定位：脑脊髓膜+脑实质。
（2）定性：苍白密螺旋体感染。
（3）诊断：神经梅毒。
（四）鉴别诊断
神经梅毒侵犯部位较广，临床上应注意与各种类型的脑膜炎、脑炎、脑血管病，各种原因引起的痴呆，脊髓或周围神经疾病等相鉴别。病史和病原学检查有助于鉴别诊断。
【治疗】
1.对症治疗
此方法可以很好地缓解患者症状。适当予以脱水降颅压药物，必要时加用止痛药（如卡马西平用于闪电样疼痛），缓解内脏危险，其他还有抗癫痫治疗、抗精神病治疗及骨关节保护治疗。有明显神经压迫症状的患者应给予及时的手术治疗。
2.对因治疗
驱梅治疗：首选大剂量青霉素，及时、足量、足疗程，对于无症状或有症状的梅毒患者均可使用且安全有效。首选水溶青霉素，可预防晚期梅毒的发生，剂量为每天（1800～2400）万单位，每4h1次，静脉滴注，10～14 d为1个疗程。后续再用苄星青霉素，剂量为240万单位，肌内注射，每周1次，共4周。也可以选择普鲁卡因青霉素或头孢曲松钠。
应用抗生素治疗梅毒时应注意预防赫氏反应（Herxheimer reaction）。赫氏反应是指梅毒患者第一次使用抗生素治疗后，其症状反应加重，并出现寒战、高热、头痛、呕吐、全身不适、多汗甚至休克。一般在首剂注射后14～16 h发生，这是由于抗生素杀死了大量螺旋体，释放大量异性蛋白及内毒素，导致机体发生了过敏反应。在应用抗生素之前先使用皮质激素能减少赫氏反应的发生，使用方法为：青霉素等药物治疗的前3d，口服泼尼松，每次20 mg，每日1次，连续3 d。
复查：治疗后的第1、3、6、12、18、24个月复查血及脑脊液。治疗2年后，每年复查1次血及脑脊液，如有阳性发现须重复治疗，直至连续2次脑脊液常规、生化检查正常且梅毒试验阴性。
3.支持治疗及防治并发症
维持水、电解质平衡，加强营养及神经功能康复训练等。
【预后】
大多数神经梅毒经积极治疗和检测，均能得到较好转归。但其预后与梅毒的类型有关系，如麻痹性痴呆，若不进行治疗，患者患病后3～4年死亡；而脊髓梅毒预后不确定，大多数可缓解或改善。
【病因及发病机制】
苍白密螺旋体感染人体后通常在3～18个月内侵入中枢神经系统，有垂直传播和性传播两种传播途径。多数患者感染梅毒螺旋体后2年即可出现临床症状，但也有约10%的患者感染后经过数年甚至数十年的潜伏期后才开始出现临床症状，也有终生不发病者。发病与否取决于患者对梅毒螺旋体的免疫反应。人类感染梅毒螺旋体后，梅毒螺旋体与血管内皮细胞膜上的透明质酸酶相黏附，分解内皮细胞膜上的黏多糖，引起血管支架的基质破坏，造成小动脉管腔狭窄甚至闭塞，使远端出现供血不足，引起闭塞性动脉炎、动脉内膜炎、动脉周围炎、动脉瘤等。梅毒螺旋体感染还可引起脑膜、脊膜和小动脉的淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞浸润，导致脑膜、脊膜变厚，引起脑软化、脊髓炎和神经炎等。实质损害表现为脑、脊髓神经细胞变性、数量减少，胶质细胞增生，大脑皮质、脊髓后索及后根萎缩。
【病理】
神经梅毒的病理可见到间质型和主质型两类病变。间质型病理改变主要有急性脑膜炎、动脉及动脉周围的炎性浸润、梅毒性树胶肿（肉芽肿）。主质型病理改变则以神经细胞的脱失、脱髓鞘等为主。
【健康管理】
注意安全性行为，如有高危接触史，须定期检测；如出现一期或二期梅毒症状，须及早规范、足疗程治疗，同时主动告知性伴侣并共同治疗。早期治疗能较大程度预防三期梅毒，改善预后。定期复查，及时就诊。
（何建丽 郝永岗）