第三节 朊病毒病
【概述】
朊病毒病（prion disease）是由朊病毒引起的中枢神经系统变性疾病。朊病毒病是一种人畜共患病，是中枢神经系统慢性非炎性致死性疾病。目前已明确的人类朊病毒病有克罗伊茨费尔特-雅各布病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）、格斯特曼-施物劳斯纳病（Gerstmann-Straussler-Scheinker，GSS）、库鲁病（Kuru disease）及致死性家族型失眠症（fatal familial insomnia，FFI）
CJD是指由朊病毒感染而表现为精神障碍、痴呆、帕金森样、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩等的慢性或亚急性、进展性疾病，又称皮质-纹状体-脊髓变性（cortico-striato-spinal degeneration）、亚急性海绵状脑病（subacute spongiform encephalopathy）等。CJD是最常见的一种朊病毒病，好发于50～70岁人群，男女均可发病，潜伏期为4～30年。临床中常将CJD分为散发型、遗传型、医源型和新变异型4种类型。
【典型病例】
患者老年男性，64岁，因“精神行为异常1个月，加重伴发作性意识丧失2d”入院。患者1个月前无明显诱因出现精神行为异常，表现为夜间不能入睡，脾气暴躁，打骂妻子，伴有发作性言语混乱，曾因酒精戒断综合征住院治疗，症状无好转。本次入院前2d精神症状加重，伴发作性意识丧失，发作时头部向左侧歪斜，双眼向左凝视，伴四肢不自主抽动，发作多次，每次持续2～3 min后自行缓解。入院查体：烦躁，意识模糊，问话不答，无自主言语，双侧瞳孔等大正圆，对光反射存在，双眼向左凝视，眼震试验阴性，伸舌示齿不合作，面部及四肢可见抽动，肌张力、肌力检查不合作，指鼻试验、跟-膝-胫试验、感觉查体不合作，腱反射对称存在，双侧病理征阴性，颈软无抵抗，Kernig征（一）。辅助检查：血象偏高，以中性粒细胞为主，余实验室检查无明显异常；头颅MRI-DWI可见右侧尾状核头、双侧额叶、右侧颞顶枕叶皮质线状高信号（花边征）（图3-3-1）脑电图可见大量同步周期性出现的2～2.5 Hz三相波及尖慢综合波，波幅75～150μV，间隔0.5～1.0 s，以中央及顶区为著（图3-3-2）。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所回报：脑脊液14-3-3蛋白阳性，PRNP基因检测E196K突变。诊断为遗传型CJD。患者在住院第6d因不易控制的癫痫、意识模糊自动出院，出院6d后死亡。
图3-3-1 头颅MRI-DWI
图3-3-2 脑电图
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者老年男性，亚急性起病，急性加重，病程进展迅速。以精神障碍、皮层功能障碍起病，意识障碍时加重，伴癫痫反复发作，查体无法配合，有单侧凝视及头眼歪斜，头颅MRI提示DWI可见典型“花边征”，脑电图可见大量同步周期性三相波及尖慢综合波。脑脊液14-3-3蛋白阳性，PRNP基因检测E196K突变。诊断为遗传型CJD。治疗效果差，预后不佳。
2.疾病临床表现
起病多为慢性或亚急性，呈进行性发展。主要表现为皮层功能损害、小脑功能障碍、脊髓前角损害和锥体束受损等症状及体征。大体可分为三个阶段。①早期：精神与智力障碍为主，类似神经衰弱样或抑郁症表现。②中期：进行性痴呆、肌阵挛、精神异常、锥体束征和锥体外系症状。肌阵挛常被认为是特征性临床表现。③晚期：出现大小便失禁、无动性缄默、昏迷或去皮质强直状态。
（二）辅助检查
1.实验室检查
血常规、脑脊液常规及生化检查均正常。
2.脑电图
脑电图改变是临床诊断CJD的重要依据。CJD早期出现广泛的非特异性慢波，中期以后90%患者出现弥漫性慢波，脑部出现特异性周期性同步放电（periodic synchronous discharge，PSD），表现形式为各导联间歇性或连续性同步出现中至高波幅，频率为1～2 Hz的三相尖慢波或棘慢波。目前认为，PSD的出现和肌阵挛关系密切。晚期患者PSD消失。
3.影像学检查
（1）头颅CT。早期无明显异常，中后期可出现脑萎缩性改变。
（2）头颅MRI。早期即可在头颅MRI-DWI上出现皮层和（或）基底节区的异常高信号，沿皮层走形的异常带状高信号被称为“飘带征”或“花边征”；晚期DWI异常高信号可消失。
4.病原学检测
CJD患者可出现脑脊液14-3-3蛋白阳性。但脑脊液14-3-3蛋白阳性还可见于其他疾病，如急性脑梗死、病毒性脑炎、CO中毒、副肿瘤综合征。
5.脑活检
脑活检可发现脑海绵状变性和致病性朊病毒（PrPsc）。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）在2年内发生的进行性痴呆。
（2）肌阵挛、视力障碍、小脑症状、无动性缄默，4项中至少具有2项。
（3）辅助检查：脑电图PSD的特征性改变。
（4）确诊：脑活检发现脑海绵状变性和PrPsc。可用脑蛋白检测代替脑电图特异性改变。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现。(https://www.daowen.com)
（2）脑脊液检查等辅助检查。
（3）临床诊断。
（4）病原学检测是佐证。
3.定位定性诊断
（1）定位：大脑皮质+锥体外系+双侧锥体束。
（2）定性：CJD（散发型）。
（3）诊断：朊病毒病。
（四）鉴别诊断
1.阿尔茨海默病
阿尔茨海默病表现为进行性痴呆，通常隐匿起病、进展缓慢，初期可有人格改变，2～3年后可达高峰，一般无锥体外系受累。
2.免疫性脑炎
免疫性脑炎急性或亚急性起病，症状多样，可伴有认知障碍，脑脊液相关抗体检查阳性可诊断。
3.额颞叶痴呆
额颞叶痴呆表现为缓慢进展的认知和行为障碍，早期显示额叶损害症状（人格行为障碍），影像学检查显示局限的额叶和（或）前额叶萎缩，额极和前颞极皮质变薄。
4.路易体痴呆
路易体痴呆以发作性谵妄的波动性认知障碍、突出的精神症状（尤其是视幻觉）、锥体外系症状（帕金森样症状）为临床特点，头颅MRI检查可见皮质弥漫性萎缩。
5.帕金森病伴发的认知障碍
帕金森病伴发的认知障碍有典型帕金森病表现，运动迟缓、肌张力增高、静止性震颤和姿势步态异常，须与非运动症状相鉴别，呈“N”形发病。而CJD病情进展迅速，有其他局灶性损害表现，且脑电图检查无典型的周期性三相波。
6.锥体外系损害
肌阵挛须与肝豆状核变性、帕金森病、多系统萎缩、遗传性进行性舞蹈症相鉴别，这些疾病中没有脑电图检查中典型的周期性三相波，也无肌阵挛。
【治疗】
无有效的治疗方法，临床仅为对症处理。CJD一旦发病，进展快，患者多在发病后1年内死亡，无特殊治疗方法，早期诊断困难。CJD患者一经确诊，首先应隔离，并对患者使用过的生活用品和医疗用品进行彻底销毁。
【预后】
CJD患者死亡率达100%，绝大多数患者在发病后1年内死亡，平均存活时间为6个月。
【病因及发病机制】
（一）病因
引起人类朊病毒病的病因有两种：一种为外源性朊病毒的感染，主要为携带朊病毒的动物和少数的医源性感染，感染途径主要是通过破损的皮肤黏膜侵入人体；另一种为朊病毒基因突变。朊病毒是一种具有感染性的特殊蛋白质，简称PrP。PrP自身不具备核酸，但可直接指导宿主细胞的核酸合成变异朊蛋白（即不溶性朊蛋白）。健康人体的中枢神经系统细胞表面也存在朊蛋白，称为PrPc。PrPc是一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成，由位于人类第20号染色体短臂上的PRNP基因编码，是保持神经系统信息传递不可缺少的重要物质。若PrPc基因发生突变，则可使可溶性PrPc转变成不溶性PrPc。新变异型CJD患者脑组织的动物传染实验证实，CJD与疯牛病具有相似的种系特异性，变异型CJD被认为是牛海绵状脑病，即疯牛病传播给人类所致。内源性发病原因为家族性CJD患者自身的朊病毒基因突变，为常染色体显性遗传。
（二）发病机制
朊病毒病的致病机制可能为感染外源性朊病毒或基因突变，导致神经细胞内合成大量新的不溶性朊蛋白，使宿主细胞逐渐失去功能，最终导致神经细胞死亡。
【病理】
朊病毒病患者脑呈海绵状变性，皮质、基底节和脊髓萎缩变性，且与病程长短有关。四大病理特征：星形胶质细胞增生、神经元损害、病理朊病毒的病理堆积及海绵体状改变。
【健康管理】
CJD是中枢神经系统罕见疾病，患病率为1/100万，病死率高，确诊需依靠病理。人类朊病毒病有如下几个特点：①除新变异型CJD外，其余3种疾病多为中年以上发病；②临床表现为进展性的精神症状、智力障碍、锥体外系症状等中枢神经系统损伤；③病理改变主要是神经细胞脱失，星形胶质细胞增生和以灰质为主的神经毡海绵状变性，无任何炎性改变；④实验动物可以传递；⑤预后不良，CJD患者多于发病后1年内死亡，GSS患者多于发病5年后死亡，FFI患者发病后平均存活13.3个月。
（何建丽 郝永岗）