急性播散性脑脊髓炎
【概述】
急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是一种免疫介导的、临床表现多样的、广泛累及中枢神经系统白质的特发性炎症脱髓鞘疾病，常见于儿童与青少年，往往与感染、疫苗接种有关。ADEM年发病率为（0.2～0.8）/10万，以10岁以下儿童多发，约占80%
ADEM以急性或亚急性起病，具有单相病程、多发病灶、病程发展快速等特点。ADEM临床症状复杂多变，且轻重程度不一，与病变侵害的部位和严重程度有关。ADEM的临床症状起初不具有特征性，有头痛、呕吐、发热等表现，伴随着病情越来越严重，有脑病、锥体征、共济失调、偏瘫、视神经炎或其他脑神经损害、惊厥、脊髓炎综合征及言语障碍等中枢神经系统症状。
【典型病例】
患者男性，63岁，农民，因“头痛1个月余，视物模糊20 d余，左侧肢体无力5d”入院。患者1个月前受凉后出现头痛伴咳嗽，双眼胀痛不适。约20 d前出现视物模糊、成双伴行走不稳。5 d前出现左侧肢体无力伴口角歪斜，烦躁不安，失眠，臀部及左下肢疼痛不适。于当地医院就诊，头颈MRI平扫示延髓、颈髓异常信号，脑脊液蛋白1363.1 mg/L。既往史：高血压病史，血压最高160/100 mmHg，长期口服依那普利片，血压控制可。入院查体：神志清楚，言语清晰，定向力、计算力、记忆力、执行力正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约为3 mm，对光反射灵敏，左侧额纹浅，左侧眼睑闭合不全，左侧眼球外展受限，有水平复视，无眼震，左侧鼻唇沟变浅，伸舌左偏，咽反射存在；四肢肌张力正常，左侧上下肢肌力4级，右侧上下肢肌力5级，四肢腱反射正常，双侧指鼻试验、轮替试验、跟-膝-胫试验稳准，Romberg征阳性，“一”字步不能，左侧Babinski征阳性，脑膜刺激征阴性。
入院后辅助检查：血常规、大小便常规、生化、凝血、同型半胱氨酸、甲功、风湿三项、ANA+ENA、ANCA等均未见明显异常；肿瘤标志物，CA-12517041μ/mL（＜3～5），CA-19965.49 KU/L（＜35 ku/L），铁蛋白49773 ng/mL（＜322 ng/mL）。腰穿脑脊液无色透明，压力110 mmH2O。常规：白细胞11×106/L。生化：蛋白1.89 g/L（0.15～0.45 g/L），糖、氯化物正常。余细胞学、寡克隆区带、结核抗体、抗酸+墨汁染色、TORCH未见明显异常。血清及脑脊液AQP4、自身免疫性脑炎相关抗体（抗-NMDAR、抗-CASPR2、抗-APMAR、抗-LGI1 R、抗-AMPA2R、抗-GABAbR）、副肿瘤相关抗体均阴性。四肢肌电图+运动诱发+体感诱发诱发电位未见明显异常。EEG显示慢波活动变化。头颈胸MRI平扫+增强示颅脑、脊髓内多发异常信号伴强化（图4-2-11）。
考虑诊断ADEM。给予甲泼尼龙琥珀酸钠1g冲击治疗，逐渐递减，随后改为口服泼尼松。治疗后患者视物模糊、肢体无力及左下肢疼痛症状较前减轻。
图4-2-11 头颈胸MRI
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者老年男性，有前驱上呼吸道感染病史，急性起病。脑实质损害的症状和体征：复视及视物模糊，左侧眼球外展受限，周围性面舌瘫，精神症状烦躁，左侧肌力减退，病理征阳性，共济运动失调，脑脊液蛋白偏高，颅脑、脊髓MRI示脑白质病灶和脊髓弥漫性损害。
2.疾病临床表现
ADEM多发生于病毒感染后2d至4周，少数患者可出现在疫苗接种后，部分患者发病前可无诱发因素。临床主要表现为多灶性神经功能异常，提示中枢神经系统广泛受累。可以出现单侧或双侧锥体束征（60%～95%）、急性偏瘫（76%）、共济失调（18%～65%）、脑神经麻痹（22%～45%）、视神经炎（7%～23%）、癫痫发作（13%～35%）、脊髓受累（24%）、偏侧肢体感觉障碍（2%～3%）或言语障碍（5%～21%），且多伴意识障碍；发热和脑膜刺激征亦较为常见，继发于脑干损害或意识障碍，呼吸衰竭发生率为11%～16%。另外，ADEM较其他中枢神经系统脱髓鞘疾病更易出现周围神经病，以成年患者较为突出。
急性坏死性出血性脑脊髓炎，又称急性出血性白质脑炎，亦称WsonoHurt综合征，认为是ADEM暴发型。常见于青壮年，病前1～2周内可有上呼吸道感染病史，起病急骤，病情凶险，症状体征2～4 d内到高峰，死亡率高。表现为高热、意识模糊或昏迷进行性加深、烦躁不安、痫性发作、偏瘫或四肢瘫痪；脑脊液压力增高、细胞数增多；EEG弥漫慢活动；CT见大脑、脑干和小脑白质不规则低密度区。
（二）辅助检查
1.脑脊液检查
正常或表现为白细胞计数、蛋白定量升高，PCR检测阴性，寡克隆区带多为阴性或短暂性阳性，24 h鞘内IgG合成率增加。
2.MRI
MRI是最重要的临床诊断工具。T2WI和FLAIR序列表现为片状边界不清的高信号，多发、双侧不对称；病灶累及范围广泛，包括皮质下、半卵圆中心、双侧大脑半球灰白质交界区、小脑、脑干和脊髓受累；以丘脑和基底节易受累，病灶多不对称；胼胝体和脑室旁白质较少受累，这些部位病变更易出现在MS患者。有11%～30%的患者可出现强化病灶。ADEM的MRI表现为4种形式：多发小病灶（直径＜5 mm）；弥漫性大病灶可类似肿瘤样伴周围组织水肿和占位效应；双侧丘脑病变；出血性病变。这4种影像学表现可单独出现，亦可相伴出现。约80%有脊髓症状的患者，脊髓MRI检查可以发现病灶，呈局灶性或节段性，但多数表现为较长脊髓节段（＞3个节段）甚至为全脊髓受累。随访期间有37%～75%的患者MRI病灶可消失，25%～53%的患者MRI病灶可改善。建议ADEM患者发病5年内至少应进行两次随访，以排除MS及其他疾病。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者发病年龄、临床表现和前驱感染史。
（2）结合辅助检查：脑脊液轻度异常；颅脑、脊髓MRI示脑白质病灶和脊髓弥漫性损害。
2.诊断步骤
（1）病史和临床表现。
（2）头颅及脊髓MRI、脑脊液等检查结果。
（3）排除其他诊断。
3.定位定性诊断
（1）定位：左枕叶、脑干、脊髓（颈、胸多节段）、前庭小脑系统。
（2）定性：炎性脱髓鞘性疾病。
（3）诊断：ADEM。
（四）鉴别诊断
依据MRI特点，将ADEM的鉴别诊断进行分类，若为多灶性脑实质损害，须注意与MS、NMOSD、原发性中枢神经系统血管炎、系统性红斑狼疮、白塞病、神经结节病、桥本脑病、线粒体脑病、病毒性脑炎相鉴别；若为双侧丘脑或纹状体病灶，须与静脉窦血栓形成、急性坏死性脑病、双侧丘脑胶质瘤、Leigh病、西尼罗河病毒性脑炎、EB病毒性脑炎、日本脑炎等相鉴别；若为双侧弥漫性白质病灶，须与脑白质营养不良、中毒性白质脑病、大脑胶质瘤病等相鉴别；若伴瘤样脱髓鞘病变应与星形细胞瘤相鉴别。(https://www.daowen.com)
1.与病毒性脑炎相鉴别
二者均可出现发热、头痛、意识障碍和精神行为异常，但病毒性脑炎为病毒侵犯脑实质，脑实质损害症状更严重、更突出，脑脊液检查抗病毒抗体滴度各项指标高于正常值或病毒PCR反应呈阳性，头部MRI表现为以皮质损害为主；ADEM除脑组织损害外，还可出现视神经、脊髓和周围神经损害，MRI表现为弥漫性长T1、长T2异常信号，以白质损害为主。二者对药物治疗反应亦不同，病毒性脑炎治疗周期长且易残留认知功能障碍，而ADEM对糖皮质激素反应良好，预后较好。
2.与MS相鉴别
首次发病的MS须与ADEM相鉴别。ADEM发病年龄较小，无性别差异；多有前驱感染史或疫苗接种史；可伴脑病症状，癫痫发作；以单相病程为主；MRI可见灰白质大片病灶，病情好转后病灶可消失或明显缩小；脑脊液白细胞计数不同程度增加，寡克隆区带阴性；对糖皮质激素治疗反应良好。MS多于少年后发病，女性多于男性；可无前驱症状；极少出现癫痫发作；可多次反复发作；随时间进展可复发或有新病灶出现；脑脊液白细胞计数低于50个，寡克隆区带阳性者居多；对糖皮质激素治疗不十分敏感。复发型和多相型播散性脑脊髓炎与多发性硬化有着本质的区别，前者复发间期不出现慢性脱髓鞘改变；MRI病灶最终可完全消失或明显缩小。而多发性硬化患者即使无临床可见的发作，其病理上也存在慢性炎症性脱髓鞘改变，MRI可不断出现无症状性新病灶，累积达一定程度时可以再度出现症状；病理和MRI均表现为边缘清晰的斑块。
3.与视神经脊髓炎相鉴别
视神经脊髓炎的脑组织损害包括丘脑、间脑、第三脑室、第四脑室及侧脑室旁的损害，累及间脑或丘脑时可出现意识障碍和认知功能障碍。因此，首次发病的NMOSD多伴间脑或丘脑损害。而弥漫性脑白质损害者，很难与ADEM相鉴别。ADEM更易累及皮质、灰白质交界区，病灶散在、多发，AQP4抗体表达阴性；而视神经脊髓炎主要累及水通道蛋白周围脑室和导水管-中央管旁组织，而且大多抗AQP4抗体表达阳性。
4.与原发性中枢神经系统血管炎相鉴别
原发性中枢神经系统血管炎的特点包括间断性或持续性头痛，伴局灶性或多灶性神经功能缺损，呈慢性复发性病程，可累及灰质和白质，由于是小血管炎症性病变，故脑血管造影可无异常，脑组织活检有助于诊断。
【治疗】
目前尚无关于ADEM药物治疗的大样本多中心随机对照临床试验。糖皮质激素被认为是一线治疗药物，应用方法为2030 mg/kg（＜1 g/d）静脉滴注3～5 d，继之以泼尼松1～2mg/（kg·d）口服1～2周，逐渐减量，4～6周停药；若激素减量时间少于3周则增加复发风险。
对于不能耐受糖皮质激素治疗、存在禁忌证或治疗效果欠佳的患者，可选择静脉滴注免疫球蛋白，为二线治疗药物，2 g/kg（总剂量）分2～5 d静脉滴注。
血浆置换疗法主要对体液免疫产生调节作用，可清除病理性抗体、补体和细胞因子，用于对糖皮质激素治疗无反应的急性暴发性中枢神经系统脱髓鞘疾病，隔日行血浆置换疗法，共5～7次，不良反应包括贫血、低血压、免疫抑制和感染等。
其他免疫抑制剂，如环磷酰胺仅适用于对糖皮质激素治疗无反应的成年急性播散性脑脊髓炎患者，500～1000 mg/m2，一次性静脉滴注或分别于治疗第1、2、4、6和8d时分次静脉滴注；严重不良反应为继发恶性肿瘤、不孕不育、出血性膀胱炎、充血性心力衰竭、免疫抑制、感染、Stevens-Johnson综合征及肺间质纤维化等。
【预后】
ADEM多为单相病程，病程历时数周，预后与发病诱因和病情的严重程度有关，多数患者可以恢复。有关儿童急性播散性脑脊髓炎的研究表明，有57%～94%的患者可完全康复，极少有死亡病例，死亡原因以病灶伴出血或颅内高压为主；康复时间0.25～6个月，遗留神经功能缺损症状的患者可表现为运动障碍、感觉异常、视力损害、认知功能减退、癫痫发作等。脑干受累，无论是血管源性及细胞毒性水肿，都是较差的预后指标。
【病因及发病机制】
（一）病因
（1）感染。部分ADEM常见于感染后，被称为感染后脑脊髓炎，是ADEM最常见类型。该类型由麻疹、风疹、腮腺炎、水痘、流感病毒、A组β型溶血性链球菌、支原体、立克次体，疟原虫等各种病原微生物感染而引起。
（2）疫苗接种。少数人在接种疫苗后会出现ADEM，被称为疫苗接种后脑脊髓炎。曾有报道指出，接种狂犬病、肺结核、麻疹、流行性乙型脑炎、百日咳-白喉-破伤风、流行性感冒、风疹、脊髓灰质炎、乙肝及人乳头状瘤病毒等疫苗后有出现脑脊髓炎的案例。
（3）原因不明。还有一些患者在起病前从未接受过疫苗接种，也没有感染前驱病史，无法找到很详细的原因，所以被称为特发性急性播散性脑脊髓炎。
（二）发病机制
目前认为免疫因素与急性播散性脑脊髓炎的发病有很大的相关性，外界环境及遗传相关易感性等因素引起B细胞及T细胞自身免疫耐受性破坏而致病，主要可能与以下机制相关。
（1）分子模拟假说。发病前有病毒感染史或疫苗接种史支持这一理论。该假说认为，病原和宿主结构的部分相似诱导T细胞激活，但不足以使其耐受。
（2）以中枢神经系统感染作为触发因素的假说：中枢神经系统感染继发自身免疫反应，造成血-脑脊液屏障破坏，导致中枢相关性自身抗原释放入血液，经淋巴器官加工，破坏T细胞耐受，发生中枢性变态反应。
（3）细胞因子的影响。ADEM患者脑脊液IL-4、IL-10和TNF-α水平升高，外周血髓鞘反应性T细胞较正常人高约10倍，分泌干扰素-γ（IFN-γ）的CD3+T细胞数日增加，而分泌IL-17的CD4+T细胞数目无明显改变，但后者在MS患者的脑脊液中显著升高。
（4）抗原抗体反应。ADEM患者血清中可检测到抗髓鞘碱性蛋白（MBP）和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体，后者在儿童患者中更为多见，经治疗后血清抗MOG抗体可消失，若持续存在，最终可转变为MS。
（5）遗传易感性。有研究实验显示，在ADEM患者体内，人类白细胞抗原HLA-DQB 1×05和HLA-DRB1×16的基因被检测率显著升高，从而提出遗传易感性可能与该疾病有联系。
【病理】
ADEM的主要病理改变为大脑、脑干、小脑、脊髓发生播散性脱髓鞘改变，以脑室周围白质、颞叶、视神经最为显著，脱髓鞘改变多以小静脉为中心，可见小静脉炎性细胞浸润，其外层表现为以单个核细胞为主的血管周围浸润，即血管“袖套”，静脉周围白质髓鞘脱失，并呈散在神经胶质细胞增生。
ADEM与MS的区别：①ADEM病灶在小血管周围呈放射状延伸，而MS病灶多为不连续性。②ADEM巨噬细胞围绕在小血管周围，而MS则围绕在斑块周围。③ADEM病灶边界模糊，而MS病灶边界清晰；进展至疾病后期，MS可出现星形胶质细胞反应伴纤维胶质增生，而ADEM则无此表现。
【健康管理】
ADEM在中枢神经系统的脱髓鞘疾病中普遍可见，当患者存在急性脑病症状及多灶性神经功能障碍，则须高度怀疑此病的可能。
至今还不曾有非常准确的标志性的实验室指标用于ADEM的诊断，而临床症状和体征及影像学资料为诊断该疾病的主要依据，但前驱病史的存在与否并不是诊断ADEM的特异指标。临床表现包括多灶性神经功能障碍、局灶性病变表现、脑膜及锥体外系侵害症状、脊髓受累症状等，脑脊液细胞计数可表现为以单核细胞为主的轻度增加，可发现寡克隆带，以上都是诊断ADEM的重要参照依据点。
当临床遇到可疑病例时，尽可能地完善腰椎刺脑脊液相关检测、头颅MRI、脊髓MRI、肌电图诱发电位等检查，结合患者症状、体征、发病前驱因素，尽早明确诊断，早期给予激素冲击治疗预后较好。因此，早期诊断、及时治疗，避免漏诊、误诊对于疾病的预后至关重要。