重症肌无力
【概述】
重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。
我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因为呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，儿童及青少年MG患病率高达50%，构成第3个发病高峰。
目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）、血浆置换（plasma exchange，PE）以及胸腺切除为主。
【典型病例】
患者男性，61岁，外籍人士，因“右眼睑下垂3周”于2021年9月8日入住我院。患者既往甲状腺功能减退病史5年，口服优甲乐125 ug qd。患者于2021年6月29日、2021年7月27日分别两次接种新冠疫苗，第二针后出现全身粟粒样皮疹，持续约2周。3周前晨起突发右侧眼睑下垂，视物疲劳，感晨轻暮重，无胸闷气促，无单侧肢体无力，当时未予以重视。2021年8月28日至苏州九龙医院就诊，头颅MR+MRA未见明显异常，左侧乳突炎。胸部CT平扫显示双肺多发小结节，Lung-Rads分级为2；肝右叶囊肿。1周前患者上述症状无明显好转，伴视远物重影，感头晕，活动后疲劳，至我院门诊就诊，拟“重症肌无力”收住入院。患者自发病来，神志清，精神可，大小便无殊，睡眠欠佳，体重减轻6 kg。入院查体：神志清，精神可，言语利，双侧瞳孔等大等圆，直径约25 mm，对光反射灵敏，眼球各向活动正常，右侧眼睑下垂（4～8点），未及眼震，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射存在，颈软，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，双侧腱反射对称，双侧感觉对称存在，两侧病理征未引出，闭目难立征阴性，指鼻试验及直线行走尚可。胸部CT示胸腺无殊。疲劳试验、新斯的明试验阳性，存在复视和上睑下垂，30 min复视相对评分100%，40 min相对评分67%。三大常规、生化、CRP、糖化血红蛋白、肿瘤标志物、血凝七项、感染八项、胸痛检验无特殊。甲功九项：抗甲状腺过氧化物酶抗体76.701 U/mL；体液免疫示轻链LAMBDA为1.07 g/L，轻链KAPPA为1.64 g/L↓。心电图、心脏彩超未见明显异常。外送血清抗骨骼肌抗体lgG、抗心肌抗体lgG（1∶320）、抗AChR抗体lgG阳性。诊断：重症肌无力，眼肌型。考虑患者偏高龄起病，为高加索人种，进展为全身型重症肌无力的概率偏高，治疗上予以甲强龙160 mg qd（3日后减量至80 mgqd）抗炎、人免疫球蛋白30gqd及他克莫司缓释胶囊3 mg qd免疫调节、溴吡斯的明片60 mg tid抗胆碱酯酶以及甲状腺素替代、护胃、补钙、补钾等对症支持治疗，避免感染、劳累、激动、刺激运动及安定镇静类药物使用等。患者症状明显好转，出院后继续溴吡斯的明、他克莫司口服治疗。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中老年男性，有甲状腺功能异常病史，症状表现为右眼睑下垂、复视，有晨轻暮重特点；疲劳试验、新斯的明试验阳性；外送血清抗骨骼肌抗体lgG、抗心肌抗体lgG（1∶320）、抗AChR抗体lgG阳性；抗胆碱酯酶药及免疫抑制剂治疗效果佳。
2.疾病临床表现
全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和（或）双眼复视，是MG最常见的首发症状，见于80%以上的MG患者。面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，感觉正常。呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌无力常从一组肌群开始，逐渐累及到其他肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生肌无力危象。
表4-3-1为美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分型。表4-3-2为疾病严重程度根据定量MG评分（quantitative MG score，QMGS）评估，可评估疾病严重程度，指导治疗及评估预后。
表4-3-1 MGFA临床分型
表4-3-2 QMGS项目及评分标准
表4-3-3为MG亚组分类及临床特点，由于MG临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义。
表4-3-3 MG亚组分类及临床特点
注：OMG为眼肌型MG，即MGFA I型；GMG为全身型MG；Titin为连接素。
（二）辅助检查
1.药理学检查
甲硫酸新斯的明试验：成人肌内注射1.0～1.5 mg，同时予以阿托品0.5 mg肌内注射，以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按体重0.02～0.04 mg/kg，最大用药剂量不超1.0 mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10 min记录1次，持续记录60 min。以改善最显著时的单项绝对分数，按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100%。相对评分≤25%为阴性，25%～60%为可疑阳性，≥60%为阳性。
2.电生理检查
（1）重复神经电刺激（RNS）。采用低频（2～3 Hz）重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位（CMAP）。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3 s，结果以第4波或第5波与第1波的波幅比值进行判断，波幅衰减10%以上为阳性，称为波幅递减。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS（30～50 Hz）或者大力收缩后10s观察CMAP波幅变化，递增100%以上为异常，称为波幅递增。
（2）单纤维肌电图（SFEMG）。使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长来反应神经肌肉接头处的功能。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响，主要用于OMG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。
3.血清抗体检测
（1）抗AChR抗体。50%～60%的OMG、85%～90%的GMG血清中可检测到AChR抗体。需要注意的是，AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断。放射免疫沉淀法（RIA）是AChR抗体的标准检测方法，可进行定量检测。ELISA法较RIA法敏感性低。
（2）抗MuSK抗体。在10%～20%的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到MuSK抗体，标准检测方法为RIA或ELISA。
（3）抗LRP4抗体。在7%～33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者中可检测出LRP4抗体。
（4）抗横纹肌抗体。包括抗Titin和RyR抗体。Titin抗体通常采用ELISA法检测，RyR抗体可采用免疫印迹法或ELISA法检测。
4.胸腺影像学检查
约80%的MG患者伴有胸腺异常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT为常规检测胸腺方法，胸腺瘤检出率可达94%；MR有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生；必要时可行CT增强扫描；PET-CT有助于区别胸腺癌和胸腺瘤。
5.合并其他自身免疫性疾病检测
MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺疾病，最常见的是Graves病，其次为桥本甲状腺炎。OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高，因此MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大，以及其他自身免疫性疾病相关抗体检测。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者中老年男性，甲状腺功能异常病史，症状表现为右眼睑下垂、复视，有晨轻暮重特点。
（2）疲劳试验、新斯的明试验阳性。
（3）外送血清抗骨骼肌抗体IgG、抗心肌抗体IgG、抗AChR抗体IgG阳性。
2.诊断步骤
（1）病史和典型波动性无力的临床表现。
（2）药理学检查（新斯的明实验阳性相对评分≥60%）。
（3）电生理学特征（RNS低频递减10%以上、单纤维肌电图颤抖或阻滞）。
（4）抗体检测阳性。
（5）胸部CT有无胸腺瘤。
3.定位定性诊断
（1）定位：神经-肌肉接头。
（2）定性：自身免疫性疾病。
（3）诊断：重症肌无力（眼肌型）。
（四）鉴别诊断
1.与OMG的鉴别诊断
（1）眼睑痉挛。发病年龄较大，表现为过度瞬目动作，可伴有眼部干燥、刺激感（须排除干燥综合征），可能会出现长时间闭眼，误认为是上睑下垂；强光刺激可加重眼睑痉挛，患者须长期戴墨镜；触摸眼角、咳嗽和说话时眼睑痉挛可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治疗有效。
（2）Miller-Fisher综合征。属于Guillain-Barre综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失，也可表现为单纯的眼外肌麻痹型，易误诊为MG；肌电图检查示神经传导速度减慢，脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象，部分患者血清可检测出抗GQlb抗体或GT1a抗体。
（3）慢性进行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthal-moplegia，CPEO）或Kearn-Sayre综合征（KSS）。属于线粒体脑肌病，CPEO表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢体无力。若同时合并视网膜色素变性、小脑萎缩以及心脏传导阻滞，即为KSS综合征。肌电图检查示肌源性损害，少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于确诊。
（4）眼咽型肌营养不良（oculopharyngeal muscular dystrophy）。为常染色体显性遗传，存在家族史；表现为老年起病的无波动性对称性眼睑下垂，斜视明显，但无复视，逐渐出现吞咽困难、构音障碍。肌电图检查提示肌源性损害。血清肌酶多正常或轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。
（5）脑干病变。包括脑干缺血性卒中、肿瘤、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、视神经脊髓炎谱系疾病、Bickerstaff脑干脑炎及其他感染性脑炎，均可以急性双睑下垂为首发症状，易于与MG混淆，结合病史、头颅MRI以及特异性抗体检测有助于明确诊断。
（6）眶内占位病变。如眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等，可表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。
（7）脑神经麻痹（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）。一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。此外，糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。
（8）Graves眼病。属于自身免疫性甲状腺疾病，表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂。眼眶CT或MRI检查显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退，抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体或抗促甲状腺激素受体抗体阳性。
（9）先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndromes，CMS）。是一组罕见的由编码NMJ结构及功能蛋白的基因突变所致NMJ传递障碍的遗传性疾病，依据突变基因编码蛋白在NMJ的分布，CMS可分为突触前、突触以及突触后突变。CMS临床表现异质性很大，极易被误诊为抗体阴性的MG、线粒体肌病等。多在出生时、婴幼儿期出现眼睑下垂、睁眼困难、喂养困难及运动发育迟滞等症状。青春期逐渐出现眼球固定，与MG在临床及电生理表现类似，鉴别主要依靠血清学抗体检测及全外显子测序。
2.与GMG的鉴别诊断
（1）Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）。LEMS是免疫介导的累及NMJ突触前膜电压门控钙通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）的疾病，属于神经系统副肿瘤综合征，多继发于小细胞肺癌，也可继发于其他神经内分泌肿瘤。临床表现：四肢近端对称性无力，腱反射减低，以口干为突出表现的自主神经症状，极少出现眼外肌受累，腱反射在运动后可短暂恢复，其他自主神经症状如便秘、性功能障碍、出汗异常较少见。RNS为低频刺激（2～3 Hz）出现CMAP波幅递减大于10%；高频刺激（20～50 Hz）或者大力收缩后10 s CMAP波幅递增大于60%或100%。血清VGCC抗体多呈阳性，合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现SOX-1抗体阳性。
（2）运动神经元病（进行性延髓麻痹）。尤其须与MuSK-MG相鉴别，患者均以延髓症状为突出表现，进行性延髓麻痹可出现上运动神经元损害证据；若患者病程较长，病程中出现眼睑下垂及复视，缺乏上运动神经元损害的证据，须警惕有无MuSK-MG的可能，建议行MuSK抗体检测。
（3）CMS。CMS临床表现异质性大，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突变所致CMS几乎不出现眼外肌麻痹。GFPT1突变所致CMS可表现为四肢肌易疲劳，肌活检可见管聚集或空泡样改变，GMPPB突变所致CMS血清肌酶明显升高，肌活检提示为肌营养不良样改变；CMS肌电图可表现为肌源性损害。因此，肌肉活检及高通量全外显子测序有助于确诊。
（4）肉毒中毒。由肉毒杆菌毒素累及NMJ突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹以及吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌。若为食物肉毒毒素中毒，在肌无力之前可出现严重恶心、呕吐。瞳孔扩大和对光反射迟钝、四肢腱反射消失、突出的自主神经症状有助于将肉毒毒素中毒与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相似：低频RNS可见波幅递减，高频RNS波幅增高或无反应，取决于中毒程度。对血清、粪便及食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定可明确诊断。(https://www.daowen.com)
（5）Guillain-Barre综合征。为免疫介导的急性炎性脱髓鞘性周围神经病，表现为弛缓性肢体无力，感觉丧失、腱反射减低或消失。肌电图示运动感觉神经传导末端潜伏期延长，传导速度减慢，传导波幅降低；脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。咽颈臂丛型Guillain-Barre综合征（PCB）以延髓麻痹、抬颈及双上肢近端无力为主要表现，易误诊为MG，尤其是MuSK-MG。PCB多有前驱感染病史，查体可见双上肢腱反射减低或消失，脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象，血清抗GT1a抗体可呈阳性，与Fisher综合征共病时，GQlb抗体也可呈阳性。
（6）慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。免疫介导的慢性运动感觉周围神经病，表现为弛缓性四肢无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失。肌电图示运动、感觉神经传导速度减慢，波幅降低和传导阻滞。脑脊液可见蛋白-细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断。
（7）炎性肌病。多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性四肢无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。血肌酶明显升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。
（8）代谢性肌病。如肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病表现为弛缓性四肢无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官损害。肌电图示肌源性损害。血肌酶正常或轻微升高。肌活检及基因检测有助于诊断。
【治疗】
1.急性加重期治疗
IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及患者生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。为达到持续缓解，可同时启动免疫抑制治疗（非激素类免疫抑制剂），因激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗。
（1）IVIG使用方法。按体重400 mg/（kg·d）静脉注射5d。副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，伴有肾功能损害的患者禁用。IVIG多在使用后5～10d起效，作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。须注意的是，使用IVIG治疗后4周内不建议进行PE，这可能影响IVIG的效果。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定，对于MuSK-MG，推荐使用PE。此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者。
（2）PE使用方法。剂量为1.0～1.5倍总血浆容量，在10～14 d内进行3～6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多在首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持续1～2个月。副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；如PE期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行PE。
2.药物治疗
（1）胆碱酯酶抑制剂。最常用的是溴吡斯的明，其是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状，是MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60 mg口服，3～4次/d，全天最大剂量不超过480 mg。溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。
（2）免疫抑制治疗。
免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（AZA）、他克莫司（FK-506）、吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素、氨甲蝶呤及环磷酰胺。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。
糖皮质激素：醋酸泼尼松按体重0.5～1.0mg/（kg·d）清晨顿服，最大剂量不超过100 mg/d（糖皮质激素剂量换算关系为5 mg醋酸泼尼松=4 mg甲泼尼龙），一般2周内起效，6～8周效果最为显著。75%轻-中度MG对200 mg泼尼松具有良好反应，以20 mg起始，每5～7 d递增10 mg，至目标剂量。达到治疗目标后，维持6～8周后逐渐减量，每2～4周减5～10 mg，至20 mg后每4～8周减5 mg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发。
为避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化，40%～50%的患者在服药2～3周内症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者，使用糖皮质激素早期更容易出现症状加重，因此对上述患者应慎用糖皮质激素，可先使用IVIG或PE使病情稳定后再使用糖皮质激素，并做好开放气管的准备。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。及时补充钙剂和双膦酸盐类药物可预防或减轻骨质疏松，使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症。
AZA：与糖皮质激素联合使用，有助于激素减量以及防止疾病复发，作为GMG及部分OMG的一线用药。AZA起效较慢，多于服药后3～6个月起效，1～2年后可达全效，可使70%～90%的MG患者症状得到明显改善。使用方法：从小剂量开始，50 mg/d，每隔2～4周增加50 mg，至有效治疗剂量为止。如无严重或（和）不可耐受的不良反应，可长期服用。主要副作用包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗后6周左右。
他克莫司：与环孢素作用机制相似，通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用，耐受性较好，肾毒性小。他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者，特别是RyR抗体阳性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，疗效呈剂量依赖性。使用方法：3.0 mg/d，分2次空腹口服，或按体重0.050.10 mg/（kg·d）。建议：可于服药或者调整药物剂量3～4d后筛查血药浓度，理想谷浓度为2～9 ng/mL。研究表明，他克莫司谷浓度≥4.8 ng/mL，92%的患者可达到MMS或更好状态。主要副作用包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。
MMF：作用机制同AZA，更安全，耐受性好，长期使用可使大多数患者达到MMS或更好状态。使用方法：起始剂量0.5～1.0g/d，分2次口服；维持剂量1.0～1.5 g/d，症状稳定后每年减量不超过500 mg/d，突然停药或快速减量可导致病情复发及恶化。MMF不可与AZA同时使用。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低，泌尿系统感染及病毒感染等。用药后的前6个月，每个月监测血常规及肝肾功，此后每3个月监测血常规及肝肾功能。MMF具有致畸性，备孕或怀孕妇女禁用。
环孢素：通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制包括白细胞介素2（IL-2）和γ干扰素在内的促炎细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。3～6个月起效，用于对激素及AZA疗效差或不能耐受其副作用的患者。环孢素早期与激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中AChR抗体滴度，但肾毒性较大。使用方法：按体重2～4mg/（kg·d）口服，使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为100～150 ng/mL，并根据浓度调整环孢素剂量。主要副作用包括肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次，严密监测血压。因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐。
环磷酰胺：用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性及伴胸腺瘤的MG。与激素联合使用可显著改善肌无力症状，并在6～12个月时使激素用量减少。使用方法：成人静脉滴注400～800 mg/周，或分2次口服，100 mg/d，直至总量10～20 g，个别患者需要服用到30 g。副作用包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等。每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能。
氨甲蝶呤：作为三线用药，用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性或伴胸腺瘤的MG。使用方法：口服，每周10 mg起始，逐步加量至20 mg/周，如不能耐受口服制剂产生的消化道不良反应，也可选择肌内注射制剂，一般肌内注射可使患者耐受更高的剂量。副作用包括胃肠道反应及肝功能异常，可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低。治疗时须同时添加叶酸1 mg/d以预防口腔炎，并应密切关注骨髓抑制及肝功能损害等副作用。氨甲蝶呤有生殖致畸性，怀孕或备孕妇女禁用。
3.靶向生物制剂治疗
目前临床上用于MG治疗的靶向生物制剂包括已经被美国FDA批准使用的靶向补体的依库珠单抗，以及适应证外用药的靶向B细胞的利妥昔单抗（RTX）。
（1）靶向B细胞治疗。RTX通过靶向B细胞膜分子CD20实现特异性清除B细胞，用于对激素和免疫抑制剂疗效差的难治性GMG，特别是MuSK-MG，对部分AChR-MG有效。标准方案：诱导剂量按体表面积375 mg/m2，间隔1周给药1次，连续给药4周，序贯给药1g，间隔2周治疗1次，共2次。低剂量方案包括：按体表面积375 mg/m2，间隔2周给药1次，共2次或100+500 mg单次治疗。维持剂量为按体表面积375～750 mg/m2。通常在给药后第4周，患者外周血B细胞比例可降至0，1次给药为1个循环，作用可维持6个月，6个月后B细胞开始爬升。维持治疗更多为经验性治疗，有医生建议临床复发时追加RTX治疗，也有医生建议每隔6个月给予一次RTX治疗。RTX主要副作用包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。
（2）补体抑制剂。依库珠单抗为靶向补体级联反应的关键组分补体C5的人源化单克隆抗体，可有效抑制C5激活。2017年FDA批准依库珠单抗用于AChR-GMG成年患者的治疗，其价格昂贵，建议用于中重度、难治性MG。Zilucoplan为另一类靶向补体C5的大环肽类新型抑制剂，可特异性结合C5，阻止C5裂解为C5a和C5b，同时可阻止C5b和C6的结合，双重作用可有效阻止补体级联反应。与依库珠单抗不同的是，Zilucoplan是一种可以自我给药的皮下注射制剂。研究表明Zilucoplan可使中重度AChR-GMG症状得到快速且持续的缓解。
4.胸腺切除
合并胸腺瘤的MG应尽早行胸腺切除手术；对其他治疗无效的OMG患者可行胸腺切除，据报道缓解率为6%～50%；针对非胸腺瘤AChR-GMG，推荐在疾病早期行胸腺切除，可减少其他免疫抑制剂使用。MuSK-MG不推荐行胸腺切除。
胸腺切除起效时间为6～24个月不等。部分MG患者经胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除后仍需长期免疫抑制治疗。胸腺切除需在患者病情相对稳定，能够耐受手术的情况下进行。若症状严重，除非怀疑高度恶性胸腺瘤者外，可先给予相应治疗，待病情稳定后再行手术，有助于减少、防止术后肌无力危象的发生。
5.自体造血干细胞移植（AHSCT）
AHSCT在MG中的研究仅为小样本病例报道，结果显示患者远期疗效好，耐受性良好。AHSCT有望成为MG治疗的重要手段之一，尤其是难治、复发MG患者。
6.其他治疗
对于眼睑下垂者，可采用眼睑支架或胶带，或通过手术来改善。眼肌手术对长期固定性斜视可能有效。
7.MG合并妊娠
（1）计划妊娠。如计划妊娠，应避免使用氨甲蝶呤和MMF等有致畸性的药物，若正在使用上述药物，建议停药后方可妊娠。
（2）孕期。MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药，不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂，可诱发子宫收缩；激素相对安全，可以服用；尽管研究证实AZA相对安全，但也有一小部分专家不推荐妊娠期使用AZA。妊娠子痫不推荐使用硫酸镁，因其可阻断NMJ，推荐使用巴比妥类药物。
（3）分娩。提倡自然分娩；肌无力母亲分娩的新生儿可出现短暂性肌无力，应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室。
8.危象前状态或肌无力危象
患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象，应积极给予快速起效治疗（IVIG或PE），同时评估其呼吸功能，监测动脉血气，进一步判断肌无力危象的类型（表4-3-4）
表4-3-4 肌无力危象和胆碱能危象的鉴别
一旦出现呼吸衰竭（Ⅰ型或Ⅱ型），应及时气管插管，正压通气。筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致，并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等）。若为肌无力危象，酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内（全天量小于480 mg）肌无力症状改善满意为止，不主张静脉给予胆碱酯酶抑制剂，可增加呼吸道分泌物，导致气管管理困难；若为胆碱能危象，应停用胆碱酯酶抑制剂，酌情使用阿托品，一般5～7 d后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，目前胆碱能危象已很少见。机械通气的患者须加强气道护理，定时翻身、拍背、吸痰及雾化，积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式，尽早脱离呼吸机。
9.MG患者合并其他疾病
MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性瘫痪、桥本甲状腺炎类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barre综合征、再生障碍性贫血等疾病，部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。因此，在积极治疗MG的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。
【预后】
MG患者一般预后良好，但既往危象的死亡率较高。随着免疫抑制治疗在MG的广泛应用，绝大部分患者预后得到了明显改善，肌无力危象发生率和死亡率明显降低。
【病因及发病机制】
（一）病因
MG的发病原因分两大类，一类是先天遗传性，较少见；第二类是自身免疫性疾病，最常见。发病原因尚不明确，普遍认为与感染、药物、环境因素有关。同时MG患者中有65%～80%有胸腺增生，10%～20%伴发胸腺瘤。
（二）发病机制
MG的发病机制主要由AChR抗体介导，在细胞免疫和补体参与下，突触后膜的AChR被大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。致病性AChR自身抗体影响信号传递的免疫病理机制：①通过AChR交联导致内吞作用增加；②通过激活补体级联反应引起AChR丢失和破坏；③通过直接阻断乙酰胆碱与AChR位点的结合。
【病理】
1.胸腺
80%的MG患者胸腺重量增加，淋巴滤泡增生，生发中心增多；10%～20%合并胸腺瘤。
2.神经-肌肉接头
突触间隙加宽，突触后膜皱褶变浅并且数量减少，免疫电镜可见突触后膜崩解，其上AChR明显减少并且可见IgG-C3-AChR结合的免疫复合物沉积等。
3.肌纤维
肌纤维本身变化不明显，有时可见肌纤维凝固、坏死、肿胀。少数患者肌纤维和小血管周围可见淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”。慢性病变可见肌萎缩。
【健康管理】
MG患者全身骨骼肌均可受累，显著特点是肌无力于下午或傍晚劳累后加重，晨起或休息后减轻，此种现象称之为“晨轻暮重”。可有如下症状。
（1）眼皮下垂、视力模糊、复视、斜视、眼球转动不灵活。
（2）表情淡漠、苦笑面容、讲话“大舌头”、构音困难，常伴鼻音。
（3）咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难、呼吸困难。
（4）颈软、抬头困难，转颈、耸肩无力。
（5）抬臂、梳头、上楼梯、下蹲、上车困难。
MG临床表现具有很大异质性，在临床实践中，须考虑患者的发病年龄、疾病严重程度、是否合并胸腺瘤、血清学特点、治疗并发症以及治疗费用等，尽量做到安全、有效、精准化治疗。
MG患者慎用的药物包括：部分激素类药物、部分抗感染药物（如氨基糖苷类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物）、部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、维拉帕米等）、部分抗癫痫药物（如苯妥英钠、乙琥胺等）、部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉药物（如吗啡、哌替啶等）、部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等）。日常生活须注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。
（王瑞 郝永岗）