吉兰-巴雷综合征
【概述】
吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）是一类免疫介导的急性炎性周围神经病。临床特征为急性起病，临床症状多在2周左右达到高峰，表现为多发神经根及周围神经损害，常有脑脊液蛋白-细胞分离现象，多呈单时相自限性病程，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆交换治疗有效。GBS发病率为（0.42.5）/10万，其中急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病（acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP）和急性运动轴索性神经病（acute motor axonal neuropathy，AMAN）是GBS中最为常见的两个亚型。另外，较少见的GBS亚型包括急性运动感觉轴索性神经病（acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN）、Miller-Fisher综合征（MFS）、急性泛自主神经病和急性感觉神经病等。
【典型病例】
患者女性，34岁，因“四肢无力5d，加重2d”于2022年5月22日入住我科。患者既往史无特殊，2022年3月20日接种新冠疫苗第一针。患者5月17出现四肢无力，远端为主，呈进行性加重，无肢体麻木，当时未予重视。次日清晨加重，出现行走困难，伴双侧大腿肌肉疼痛不适，无大小便障碍，无踩棉花感，无束带感。至我院急诊就诊，头颅CT平扫（2022年5月21日）未见明显异常。拟“周围神经病”收住入院。发病10余天前解稀便7～8次，食纳、睡眠可，大小便正常，近期体重未见明显下降。入院查体：神志清，言语利，双侧瞳等大等圆，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，右上肢近端肌力4+级，远端肌力4级，左上肢近端肌力5-级，远端肌力4级，双下肢近端肌力5-级，远端肌力3级。四肢深浅感觉对称，无明显减退，双上肢腱反射未引出，右侧膝反射（+），左侧膝反射（++），双侧病理征（-），脑膜刺激征（-）。
入院后完善检查：血生化示肌酸激酶230.8 U/L ↑；免疫系统、血常规、尿常规、粪常规、凝血七项、病毒全套、肿瘤指标、胸痛检验、甲功未示明显异常。腰穿示脑脊液压力210 mmH2O，脑脊液常规、生化、隐球菌、自身免疫性周围神经病抗体（24项）（-）。血清周围神经病抗体：抗Sulfatide抗体IgG阳性、抗GM1抗体IgG阳性、抗GDlb抗体IgG阳性、抗GD3抗体IgG阳性。头颅MRI平扫+TOF-MRA+SWI未见明显异常；颈椎MRI示颈椎退变。肌电图示左侧桡侧腕屈肌静息电位下可见插入电位延长。神经传导：①MCV，四肢所检神经CMAP波幅均显著降低、波形离散、传导速度节段性减慢。②SCV，右侧正中神经、左侧腓肠神经传导速度减慢，SNAP波幅尚在正常范围。③F波，右侧正中神经、左侧腓总神经F波均未引出。结论：四肢周围神经损害（运动神经轴索损害为主）。予以人免疫球蛋白、小剂量甲强龙、B族维生素、硫辛酸、鼠神经生长因子等药物治疗，患者症状很快有所好转。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者青年女性，急性起病，病前有腹泻病史，表现为肢体对称性迟缓性瘫痪，四肢腱反射减弱。血清周围神经病抗体：抗Sulfatide抗体IgG阳性、抗GM1抗体IgG阳性、抗GDlb抗体IgG阳性、抗GD3抗体IgG阳性。电生理检查：四肢周围神经损害（运动神经轴索损害为主）。
2.疾病临床表现
（1）AIDP。GBS中最常见的类型，也称经典型GBS，主要病变是多发神经根和周围神经的运动和感觉神经节段性脱髓鞘。临床特点：①任何年龄、任何季节均可发病。②前驱事件，如在发病前4周内常见有上呼吸道感染和腹泻，包括巨细胞病毒、肺炎支原体、寨卡病毒或其他病原菌感染，疫苗接种，手术，移植等。③病程特点为急性起病，单相病程，大部分患者病情在2周内达到高峰，几乎所有患者病情均在4周内达到高峰。④主要症状和体征。弛缓性肢体肌肉无力是AIDP的核心症状。多数患者肌无力从下肢向上肢发展，数日内逐渐加重，少数患者病初呈非对称性；肌张力正常或降低，腱反射减低或消失，而且经常在肌力仍保留较好的情况下，腱反射已明显减低或消失，无病理反射。部分患者有不同程度的脑神经运动功能障碍，以面部或延髓部肌肉无力常见，且可能作为首发症状就诊；少数有张口困难，伸舌不充分和力弱以及眼外肌麻痹。严重者出现颈肌和呼吸肌无力，导致呼吸困难。部分患者有四肢远端感觉障碍，下肢疼痛或酸痛，神经干压痛和牵拉痛。部分患者有自主神经功能障碍。少数患者可出现复发。
（2）AMAN。以脑神经和脊神经运动纤维轴索病变为主，包括两种类型，一种为运动神经轴索变性，另一种为运动神经可逆性传导阻滞。前者病情通常较重，预后差；后者在免疫治疗后可以较快恢复，预后相对较好。临床特点：①可发生在任何年龄，儿童更常见，男女患病率相似，国内在夏秋季发病较多。②前驱事件，如多有腹泻和上呼吸道感染等，以空肠弯曲菌感染多见。③急性起病，通常在2周内达到高峰，少数在24～48 h内即可达到高峰。④临床表现为对称性肢体无力，部分患者有脑神经运动功能受损，重症者可出现呼吸肌无力。腱反射减低或消失与肌力减退程度较一致。无明显感觉异常，无或仅有轻微自主神经功能障碍。
（3）AMSAN。以神经根和周围神经的运动与感觉纤维轴索变性为主，临床表现通常较重。临床特点：①急性起病，通常在2周内达到高峰，少数在24～48 h内达到高峰。②对称性肢体无力，多数伴有脑神经受累，重症者可有呼吸肌无力，呼吸衰竭。患者同时有感觉障碍，部分甚至出现感觉性共济失调。③常有自主神经功能障碍。
（4）MFS。与经典GBS相对称的肢体无力不同，MFS以眼肌麻痹、共济失调和腱反射消失为主要临床特点。临床特点：①任何年龄和季节均有发病。②前驱症状可有腹泻和呼吸道感染等，以空肠弯曲菌感染常见。③急性起病，病情在数天至数周内达到高峰。④多以复视起病，也可以肌痛、四肢麻木、眩晕和共济失调起病。相继出现对称或不对称性眼外肌麻痹，部分患者有眼睑下垂，少数出现瞳孔散大，但瞳孔对光反射多数正常。可有躯干或肢体共济失调，腱反射减低或消失，肌力正常或轻度减退，部分有延髓部肌肉和面部肌肉无力。部分患者可有四肢远端和面部麻木和感觉减退，膀胱功能障碍。GQlb抗体相关疾病除了MFS，还有中枢受累为主的Bickerstaff脑干脑炎，临床表现眼肌麻痹、共济失调、肢体无力，可伴有锥体束征和意识障碍；也有单纯眼肌麻痹受累为主者及共济失调受累为主者。
（5）急性泛自主神经病。较少见，以自主神经受累为主。临床特点：①前驱事件，患者多有上呼吸道感染或消化道症状。②急性发病，快速进展，多在1～2周内达高峰，少数呈亚急性发病。③临床表现包括视物模糊、畏光、瞳孔散大、对光反射减弱或消失，头晕，体位性低血压，恶心、呕吐、腹泻、腹胀、重者肠麻痹、便秘、尿潴留、阳痿，热不耐受、出汗少、眼干和口干等。④肌力一般正常，部分患者有远端感觉减退和腱反射消失。
（6）急性感觉神经病。少见，以感觉神经受累为主。临床特点：①急性起病，在数天至数周内达到高峰。②广泛对称性的四肢疼痛和麻木，感觉性共济失调，四肢和躯干深浅感觉障碍。③绝大多数患者腱反射减低或消失。④自主神经受累轻，肌力正常或有轻度无力。⑤病程有自限性。
（7）其他。通常可称之为GBS变异型，其临床表现为局灶性受累者，如咽-颈-臂型、截瘫型、多发脑神经型；部分患者可开始表现为MFS，后进展出现四肢感觉运动障碍或明显自主神经受累；部分GBS患者可伴有锥体束征等中枢神经系统损害的表现。
（二）辅助检查
1.实验室检查
（1）脑脊液蛋白-细胞分离是GBS的特征之一，多数在发病几天内蛋白含量正常，2～4周内脑脊液蛋白不同程度升高；葡萄糖和氯化物正常；白细胞数一般＜10×106/L。部分AMAN、AMSAN患者脑脊液抗神经节苷脂GM1、GDla抗体阳性；部分MFS患者脑脊液抗GQ1b、GT1a抗体阳性。
（2）部分患者血清神经节苷脂GM1、GD1a、抗GQ1b、GTla抗体阳性，且阳性率高于脑脊液；部分患者血清空肠弯曲菌抗体阳性。
（3）部分患者粪便中可分离和培养出空肠弯曲菌，但目前国内不作为常规检测。
2.神经电生理检查
AIDP主要根据运动神经传导测定，判断周围神经是否存在脱髓鞘病变。通常选择一侧正中神经、尺神经、胫神经和腓总神经进行测定。神经电生理检测结果必须与临床相结合进行解释。电生理改变的程度与疾病严重程度相关，在病程的不同阶段电生理改变特点也会有所不同。神经电生理诊断标准如下。
（1）运动神经传导：至少有2根运动神经存在下述参数中的至少1项异常：①远端潜伏期较正常值上限延长25%以上；②运动神经传导速度较正常值下限下降20%以上；③F波潜伏期较正常值上限延长20%以上和（或）出现率下降等，F波异常往往是最早出现的电生理改变；④运动神经部分传导阻滞：周围神经常规测定节段的近端与远端比较，复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）负相波波幅下降20%以上，时限增宽小于15%；⑤异常波形离散：周围神经常规测定节段的近端与远端比较，CMAP负相波时限增宽15%以上。当CMAP负相波波幅不足正常值下限的20%时，检测传导阻滞的可靠性下降。远端刺激无法引出CMAP波形时，难以鉴别脱髓鞘和轴索损害。
（2）感觉神经传导：感觉神经传导速度明显减慢，常伴有感觉神经动作电位波幅下降，部分患者可以见到腓肠神经感觉传导正常，而正中神经感觉传导异常的现象。
（3）针电极肌电图：单纯脱髓鞘病变肌电图通常正常，如果继发轴索损害，在发病10 d至2周后肌电图可出现异常自发电位。随着神经再生则出现运动单位电位时限增宽、高波幅、多相波增多，大力收缩时运动单位募集减少。
（4）AMAN电生理检查内容与AIDP相同，电生理改变包括以运动神经轴索变性为主和以可逆性运动神经传导阻滞为主两种情况。以运动神经轴索变性为主者的诊断标准如下：
（5）运动神经传导：①远端刺激时CMAP波幅较正常值下限下降20%以上，严重时引不出CMAP波形，2～4周后重复测定，CMAP波幅无改善。②除嵌压性周围神经病常见受累部位外，所有测定神经均不符合AIDP标准中脱髓鞘的电生理改变（至少测定3条神经）。
（6）感觉神经传导测定：通常正常。
（7）针电极肌电图：早期即可见运动单位募集减少，发病1～2周后，肌电图可见大量异常自发电位，此后随神经再生则出现运动单位电位的时限增宽、波幅增高、多相波增多。在以可逆性运动神经传导阻滞为主的亚型，与轴索变性型AMAN不同之处在于，前者运动神经传导测定可见传导阻滞，免疫治疗2～4周后重复测定，随着临床的好转，传导阻滞和远端CMAP波幅可有明显改善。当远端CMAP波幅太低或未能引出肯定波形时，判断轴索变性和可逆性运动传导阻滞须慎重，通常需要随诊重复测定观察变化。
（8）AMSAN电生理检查：除感觉神经传导测定可见感觉神经动作电位波幅下降或无法引出波形外，其他同AMAN运动轴索变性类型。
（9）MFS神经电生理：感觉神经传导测定可正常，部分患者见感觉神经动作电位波幅下降，传导速度减慢；脑神经受累者可出现面神经CMAP波幅下降；瞬目反射可见R1、R2潜伏期延长或波形消失。运动神经传导和肌电图一般无异常。
（10）急性泛自主神经病电生理检查：神经传导和针电极肌电图一般正常；皮肤交感反应、R-R变异率等自主神经检查可见异常。
（11）急性感觉神经病电生理检查提示：感觉神经传导可见传导速度减慢，感觉神经动作电位波幅明显下降或消失；运动神经传导测定可有脱髓鞘的表现；针电极肌电图通常正常。
3.神经活体组织检查（活检）
腓肠神经活检可见有髓纤维脱髓鞘、轴索变性现象，少数患者可见吞噬细胞浸润，小血管周围偶有炎性细胞浸润。神经活检并非诊断AIDP所必需，主要用于不典型患者的鉴别诊断。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者青年女性，急性起病，病前腹泻病史，表现为肢体对称性迟缓性瘫痪，四肢腱反射减弱。
（2）血清周围神经病抗体：抗Sulfatide抗体IgG阳性、抗GM1抗体IgG阳性、抗GDlb抗体IgG阳性、抗GD3抗体IgG阳性。
（3）电生理检查：四肢周围神经损害（运动神经轴索损害为主）。
2.诊断步骤
（1）前驱感染史和临床表现、查体。
（2）脑脊液蛋白-细胞分离现象。(https://www.daowen.com)
（3）血清及脑脊液周围神经病抗体检查。
（4）神经电生理检查。
3.定位定性诊断
（1）定位：周围神经。
（2）定性：免疫介导的急性炎性周围神经病。
（3）诊断：AMAN。
（四）鉴别诊断
需要鉴别的疾病包括：脊髓炎、周期性瘫痪、多发性肌炎、脊髓灰质炎、重症肌无力、急性横纹肌溶解症、白喉神经病、莱姆病、卟啉病周围神经病、中毒性周围神经病（如重金属、正己烷、药物）、糖尿病性周围神经病、肉毒毒素中毒、癔症性瘫痪、副肿瘤综合征等。需要根据不同患者的临床具体特点，进行个体化的、必要的鉴别。对于病情在4周后仍进展，或复发2次以上的患者，需要注意与急性起病的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）鉴别。MFS需要鉴别的疾病包括糖尿病性眼肌麻痹、脑干梗死、脑干出血、视神经脊髓炎、多发性硬化、重症肌无力等。
1.脊髓灰质炎
起病时多有发热，肢体瘫痪常局限于一侧下肢，无感觉障碍。
2.急性横贯性脊髓炎
急性横贯性脊髓炎即急性脊髓炎，发病前1～2周有发热病史，起病急，1～2 d出现截瘫，受损平面以下运动障碍伴传导束性感觉障碍，早期出现大小便障碍，脑神经不受累。
3.低钾性周期性瘫痪
迅速出现的四肢弛缓性瘫，无感觉障碍，呼吸肌、脑神经一般不受累，脑脊液检查正常，血清钾降低，可有反复发作史。补钾治疗有效。
4.重症肌无力
受累骨骼肌病态疲劳、症状波动、晨轻暮重，新斯的明试验可协助鉴别。
【治疗】
1.一般治疗
（1）抗感染。考虑有胃肠道CJ感染者，可用大环内酯类抗生素治疗。
（2）呼吸道管理。重症患者可累及呼吸肌致呼吸衰竭，应置于监护室，密切观察呼吸情况，定时行血气分析。当肺活量下降至正常的25%～30%，血氧饱和度、血氧分压明显降低时，应尽早行气管插管或气管切开，机械辅助通气。加强气管护理，定时翻身、拍背，及时抽吸呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅，预防感染。
（3）营养支持。延髓支配肌肉麻痹者有吞咽困难和饮水呛咳，须给予鼻饲营养，以保证每日足够热量、维生素，防止电解质紊乱。合并有消化道出血或胃肠麻痹者，则给予静脉营养支持。
（4）对症治疗及并发症的防治。尿潴留可加压按摩下腹部，无效时导尿，便秘可给予缓泻剂和润肠剂。抗生素预防和控制坠积性肺炎、尿路感染等。
2.免疫治疗
（1）血浆置换（PE）。可迅速降低血浆中抗体和其他炎症因子，推荐有条件者尽早应用。PE治疗方案：每次血浆交换量为每千克体重30～50 mL，在1～2周内进行3～5次。血浆交换的禁忌证主要是严重感染、心律失常、心功能不全、凝血系统疾病等；其不良反应为血流动力学改变，可能造成血压变化、心律失常，使用中心导管可引发气胸和出血以及可能合并败血症。
（2）免疫球蛋白静脉注射（IVIG）。可与大量抗体竞争性阻止抗原与淋巴细胞表面抗原受体结合，达到治疗作用。IVIG治疗方案：400 mg（kg·d），1次/d，静脉滴注，连续3～5 d。对用免疫球蛋白过敏或先天性IgA缺乏患者禁用。发热、面红为常见的不良反应，减慢输液速度可减轻。
PE和IVIG为AIDP的一线治疗方法，但联合治疗并不增加疗效，IVIG后使用PE，会导致输入的丙种球蛋白被清除，故推荐单一使用，IVIG在发病后两周内使用最佳。
（3）糖皮质激素。目前国内外指南均不推荐糖皮质激素用于GBS治疗。但对于无条件行IVIG或PE治疗或发病早期重症患者可试用甲泼尼龙500 mg/d，静脉滴注，连用5d后逐渐减量。
3.神经营养治疗
应用B族维生素治疗，包括维生素B1、维生素B12、维生素B6等。
4.康复治疗
病情稳定后，早期进行正规的神经功能康复锻炼，包括被动或主动运动、理疗、针灸及按摩等，以预防失用性肌萎缩和关节挛缩。
【预后】
大部分GBS患者病情在2周内达到高峰，继而持续数天至数周后开始恢复，少数患者在病情恢复过程中出现波动。多数患者神经功能在数周至数月内基本恢复，少数遗留持久的神经功能障碍。GBS病死率为3%左右，主要死于呼吸衰竭、感染、低血压、严重心律失常等并发症。
【病因及发病机制】
（一）病因
约70%患者病前有前驱感染。目前发现的感染原包括空肠弯曲菌、巨细胞病毒、EB病毒、肺炎支原体、水痘-带状疱疹病毒、乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒等。在抗GQlb抗体综合征中主要致病微生物为空肠弯曲菌和流感嗜血杆菌。
除以上感染因素外，本病还与疫苗接种、肿瘤、遗传、手术、器官移植等因素有关。从接种疫苗到出现GBS的间隔期不等，可从数日到数年。
（二）发病机制
分子模拟是目前认为导致GBS发病最主要的机制，此学说认为，病原体某些组分与周围神经某些成分的结构相同，在刺激机体免疫系统产生抗体后，机体免疫系统发生错误识别，自身免疫性细胞和自身抗体对正常的周围神经组分进行免疫攻击，致周围神经脱髓鞘。
【病理】
主要病理改变为周围神经组织小血管周围淋巴细胞、巨噬细胞浸润，神经纤维脱髓鞘，严重病例可继发轴突变性。
【健康管理】
GBS的年发病率为（0.6～1.9）/10万，男性略高于女性，各年龄段均可发病。发病前常有上呼吸道或消化道感染前驱症状，如发热、腹泻等；急性起病，2周左右达高峰；症状表现为肢体对称性迟缓性瘫痪，四肢腱反射常减弱，部分患者可表现有脑神经运动功能受损，严重者可累及肋间肌和膈肌致呼吸麻痹；部分患者有感觉异常（如烧灼感、麻木等）以及自主神经功能障碍。MFS是GBS的临床变异型，多以复视起病，逐渐出现眼肌麻痹，可有躯干或肢体腱反射低下和共济失调，伴或不伴肢体瘫痪和感觉障碍，部分有延髓部肌肉和面部肌肉无力。
GBS病因未明，尚无有效的预防方法，可能与消化道空肠弯曲菌感染、病毒感染及使用免疫抑制剂有关。为预防本病发生，须注意加强锻炼，增强体质，防止感冒，饮食保证足够的营养、水分，多休息；疫苗接种、妊娠、手术可诱发本病，应提高警惕，有对称性肢体无力及麻木症状尽早就医。早发现、早干预、早康复有助于改善吉兰-巴雷综合征患者受损的功能，防治并发症，减轻残疾的程度，提高生活质量。
（王瑞 郝永岗）