脑桥中央髓鞘溶解症
【概述】
脑桥中央髓鞘溶解症（central pontine myelinolysis，CPM）是一种以脑桥基底部对称性脱髓鞘为病理特征的可致死性疾病，多在电解质紊乱、营养不良的疾病基础上发生。见于长期饮酒、电解质紊乱，特别是纠正过快的低钠血症患者。
亚当（Adams）等于1959年首次详细报道了脑桥中央对称性非炎性的髓鞘溶解，并命名为脑桥中央髓鞘溶解症，1962年人们发现髓鞘脱失病变尚可累及脑桥外的其他部位，如基底节、丘脑、皮质下白质等，并可出现相似的病理改变和相应的临床症状和体征，约占CPM的10%，称为脑桥外髓鞘溶解症（extrapontine myelinolysis，EPM），二者可以单独发生也可以合并出现，统称为渗透性脱髓鞘综合征（osmotic demyelination syndrome，ODS），或渗透性髓鞘溶解综合征（osmotic myelinolysis syndrome，OMS）
【典型病例】
患者女性，68岁，因“心悸、四肢无力1个月余”入院。患者2014年1月18日因精神刺激后出现心悸，四肢乏力，精神不振，食欲下降，门诊就诊，考虑抑郁症，给予氟哌噻吨/美利曲辛、帕罗西汀等对症治疗，症状未见明显好转，精神萎靡进行性加重。于外院查电解质示：钠116 mmol/L。给予补钠等治疗后，再次复查电解质示：钠100 mmol/L，急诊收住入院。既往有高血压病史5年，冠心病病史2年，1995年因甲状腺功能亢进接受甲状腺手术治疗。入院查体：血压165/85 mmHg，神志淡漠，双肺呼吸音清晰，心率56次/min，心律不齐，偶可闻及早搏，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。四肢肌力3级，肌张力正常。病理征未引出。
入院辅助检查：心电图示窦性心律，I度房室传导阻滞，U波高尖，T波低平，QU间期延长。血常规示白细胞13.64×10/L。甲状腺功能示TSH 8.620 μU/mL（正常值0.27～4.20μU/mL），TG-Ab 1586.00 U/mL（正常值0～115 U/mL），ATPO 131.30 U/mL（正常值0～34 U/mL）。予补液纠正电解质紊乱，营养神经等治疗，入院第5d症状较前缓解，可自行进食。入院第7d血钠恢复至正常。入院第9d患者出现神情淡漠，对外界反应差，不能言语，不能进食，症状进行性加重。神经系统查体：意识欠清，精神差，查体欠合作，右眼裂3 mm，左眼裂1 mm，双眼右侧凝视，各方向活动不合作。双上肢肌力0级，右下肢肌力2级，左下肢肌力3级，双上肢肌张力减低，双下肢肌张力增强，腱反射亢进，双侧病理征阳性，无自主运动。行头颅MRI检查示：双侧基底节区、丘脑、脑桥见对称性斑片状稍长T1、稍长T2信号影，在FLAIR上呈稍高信号，DWI信号高，呈典型“蝙蝠翼样”改变（图4-2-12）。考虑CPM可能性大。
结合病史，本病例为老年女性，长期低盐饮食导致低钠血症，且不能排除入院前应用抗抑郁药导致低钠血症进一步加重致血钠低至100 mmol/L的可能。患者补钠过程中进行血钠检测，血钠24 h升高值均＜10 mmol/L，但最终患者仍发生CPM。查看患者医嘱执行记录可发现，患者首个24 h内总补钠量为410 mmol/L，为8h内输入，非24 h均匀输入，因此可能与此有关；另外，不排除与血钠浓度严重过低以及个体对于血钠升高速度的适应差异有关。给予甲泼尼龙1000 mg冲击治疗3 d，继之减量为500 mg治疗3 d，250 mg治疗2d，配合甲钴胺500 ug，每日1次，静脉推注；维生素B口服以及其他营养支持。
患者病情逐渐好转，意识转清，言语欠清晰，可自行进食，双手可持物，可半坐卧位。2014年4月21日复查头颅平扫MRI：双侧基底节区、丘脑、脑桥对称性异常信号影，较前MRI DWI上信号强度减低（图4-2-13）。出院时查体：意识清，精神好，眼球各方向活动灵活，双上肢肌张力低，双上肢肌力3级，双下肢肌力2级，腱反射减弱，病理征未引出。2个月后随访患者仍存活，基本情况较出院时好转。6个月后随访，患者意识清，精神可，言语清晰，四肢肌力4级，肌张力正常，基本情况较前明显改善，生活质量明显提高。
图4-2-12 头颅MRI
A：DWI病变呈高信号；B：T1WI病变呈稍低信号；C：T2WI病变呈稍高信号。
图4-2-13 头颅MRI复查
A：T1WI病变呈低信号；B：T2WI病变呈低信号；C：T2WI病变呈稍高信号。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者老年女性，急性起病，低钠血症、补钠治疗后出现意识障碍、四肢肌力下降，头颅MRI检查示双侧基底节区、丘脑、脑桥见对称性长T1、长T2信号影，呈典型“蝙蝠翼样”改变。
2.疾病临床表现
依病灶的大小、定位，ODS的临床表现多样，可以没有明显的临床症状，也可以出现四肢瘫痪以及不同程度的脑干功能障碍。累及皮质脊髓束，出现中枢性四肢瘫痪；累及皮质延髓束，患者表现为构音不良和吞咽困难的假性延髓麻痹症状；如果累及脑桥背侧部，可表现为瞳孔和眼球运动异常；累及上行网状激活系统可有不同程度的意识障碍，严重者表现为闭锁综合征。
典型低钠血症相关ODS的临床表现常分为两个阶段。潜伏期：因原发病引起的全脑症状，低钠血症性脑病，头痛、恶心、呕吐及意识模糊等，在低钠纠正后可明显改善。症状明显期：补钠后48～72 h出现神经功能障碍，意识障碍，假性延髓麻痹，四肢瘫痪，癫痫发作，自主神经紊乱，精神症状以等。
约10%的CPM会合并有EPM。EPM多表现为锥体外系症状，如共济失调，精神异常，帕金森综合征，去皮质综合征和肌张力障碍。
（二）辅助检查
1.影像学检查
CT有时可显示脑桥中央和脑桥外侧对称性低密度病灶，但检出率很低，常为阴性。MRI是目前最有效的辅助检查手段。
CPM通常对称性累及脑桥基底部、桥小脑纤维，相对保留了腹外侧桥和皮质脊髓束，在MRI上表现为脑桥基底部呈对称性分布的T1 WI低信号、T2WI高信号；发病早期在横轴位上呈类圆形，随着病情发展，病变可逐渐演变为“三叉戟样”或“蝙蝠翼样”（图4-2-14）；边界较清，仅累及脑桥中央区、边缘部分不受累，严重的前方及侧方可仅存线状正常脑组织，而后方能达到脑桥背盖腹侧，部分患者随着病程进展能观察到典型的“猪鼻征”（图4-2-15）。
图4-2-14 “三叉戟样”或“蝙蝠翼样”
图4-2-15 “猪鼻征”
2.脑干听觉诱发电位（BAEP）
BAEP可发现脑桥被盖部病变，但不能确定病灶范围，可表现为I～Ⅴ波间潜伏期的异常延长。
3.EEG
EEG可见弥漫性低波幅慢波，且与意识状态有关，无特征性。
4.荧光脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层成像（PET）
PET可显示脑桥病灶区早期高代谢，晚期低代谢改变。
5.实验室检查
实验室检查常可发现低钠血症。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断(https://www.daowen.com)
1.诊断依据
患者老年女性，急性起病，低钠血症、补钠治疗后出现意识障碍、四肢肌力下降。头颅MRI检查示：双侧基底节区、丘脑、脑桥见对称性长T1、长T2信号影，呈典型“蝙蝠翼样”改变。
2.诊断步骤
（1）病史和临床表现。
（2）头颅MRI检查典型特征。
（3）排除其他诊断。
3.定位定性诊断
（1）定位：双侧基底节区、丘脑、脑桥。
（2）定性：脱髓鞘性疾病。
（3）诊断：CPM。
（四）鉴别诊断
1.丘脑静脉性梗死
丘脑静脉性梗死临床表现为头痛、意识障碍等，一般以双侧丘脑对称或不对称水肿为主，可累及丘脑邻近结构如基底节区和中脑，可合并出血。
2.病毒性脑炎
病毒性脑炎起病急，进展迅速，有发热、头痛等感染症状，表现为单个或多个分布的水肿病灶，少数也可累及深部白质、丘脑、脑干及小脑。
3.肝豆状核变性
肝豆状核变性慢性起病，多见于青少年，MRI上可见双侧基底核团对称性T2WI高信号，随病程进展可出现局限性或弥漫性脑萎缩，实验室检查血清游离铜升高，角膜缘有特异性角膜色素环。
4.ADEM、MS
病灶分布范围广，可见于大脑、脑干、小脑和脊髓，常表现为双侧分布的多灶性、对称或非对称性的病灶，呈空间上的多变性，以皮质下白质较为多见。ADEM多见于儿童和青少年，通常呈单相病程，而MS在病程中有复发—缓解—再复发的多相型表现，典型者可见垂直脱髓鞘表现。
【治疗】
目前CPM仍以对症支持治疗为主，积极处理原发病。临床上在纠正低钠血症时应注意缓慢进行，不要用高渗盐水，升高血钠的幅度不得超过每小时1 mmol/L，24 h升高不得超过10 mmol/L。急性期可用呋塞米等利尿药，以及给予甘露醇等脱水剂控制和治疗脑水肿。慢性酒精中毒患者应戒酒并给予维生素B，如有营养不良可适当补充营养，如有感染可应用抗生素，全身衰竭的患者应给予静脉补液及能量支持疗法，如患者有严重贫血可酌情给予输血或红细胞。早期应用大剂量糖皮质激素冲击疗法可能有利于抑制本病的进展，也可试用高压氧、血浆置换及免疫球蛋白静脉滴注等，但疗效有待于进一步观察和评价。
近期有实验表明，如果发生低钠血症过度纠正的情况，应用去氨加压素片对于抑制病情进展有显著疗效。对于已经达到或超过补钠程度极限的患者，如果仍排出低渗尿液，可静脉输注去氨加压素，来预防或者逆转血钠水平的过度上升。
近期发现米诺环素可有效降低脑脱髓鞘作用，临床症状也得到改善，能有效降低低钠血症快速纠正后的死亡风险。理论基础可能与米诺环素降低血脑屏障通透性，抑制胶质细胞活化，降低了IL-lα的表达和蛋白质亚硝基化等相关。
【预后】
多数患者预后极差，死亡率高，可于数日或数周内死亡。少数存活者遗留痉挛性四肢瘫痪等严重神经功能障碍，偶有完全康复的患者。一般认为患者中1/3可完全康复，1/3遗留一定的神经功能障碍，1/3死亡。从神经影像学的角度出发，MRI上病灶的消退时间长于病程。MRI异常存在与否，与本病预后无关。在随访中发现MRI信号可以减少、全部消失或者终身存在，而ADC值的异常与临床表现之间具有密切关系，故DWI有助于早期预测ODS预后。
【病因及发病机制】
（一）病因
慢性酒精中毒、营养不良是比较肯定的病因，约占39%。而1986年后低钠血症的过快纠正成为第二大病因，约占21.5%，引起低钠的疾病有肝硬化、大量补液、滥用毒品、抗利尿激素分泌异常综合征、垂体手术、肺癌及肠癌、长期使用利尿剂等。同年报道的CPM 17%由肝移植所致，使其成为第三大病因。尤其在肝移植后30 d内，主要因素包括败血症、代谢紊乱、肝性脑病、缺氧、他克莫司和环孢菌素的使用等。烧伤、艾滋病、妊娠剧吐、中枢神经系统干燥综合征、系统性红斑狼疮、巨细胞病毒肝炎、EB病毒相关性噬血细胞综合征、过敏性休克、中暑、精神性烦渴、神经性厌食症、急性淋巴细胞白血病造血干细胞移植后、尿毒症血液透析后、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏所致的高血氨治疗后及抗利尿激素受体缺乏引起的CPM近几年被报道。最近认为叶酸缺乏、血磷酸盐减少也是其相关因素，药物（利尿剂、生长抑素、降糖药、抗抑郁药、巴比妥类、氯贝丁酯、肠外镁制剂、精氨酸过量、锂盐中毒等）可使健康患者突然发生CPM。
（二）发病机制
导致CPM的确切发生机制众说纷纭，其中比较有代表性的是凋亡假说。该假说认为代谢压力导致的神经胶质细胞凋亡是CPM发生的最根本原因。神经胶质细胞作为CPM的敏感细胞，在调节细胞外渗透压和电解质平衡方面作用显著。
低钠时大脑间质处于低渗状态，胶质细胞通过水通道将水转运入细胞内，导致细胞肿胀。为了避免进一步细胞肿胀，细胞将把渗透活性物质转出胞外以降低胞浆的渗透压，从而限制水的累积。一旦血清钠升高，正常细胞外渗透压恢复，水将从缺离子以及低渗状态的细胞进入间质内，这将导致细胞相对脱水。细胞为了减少自身皱缩，又必须启动维持胞内渗透压的途径，此时胶质细胞为了调整胞内电解质水平，必须活化Na+-K+-ATP酶泵（NKAT）来转运离子，因此带来代谢压力，而胶质细胞的代谢特点和结构决定其对能量耗竭非常敏感，最终通过谷氨酸毒性代谢途径激活细胞凋亡。
慢性酒精中毒或肝病患者，多缺乏足够葡萄糖和肝糖原以维持胶质细胞Na+-K+-ATP酶泵的活性，导致脑内电解质紊乱，维生素B1缺乏使脑对葡萄糖的摄入减少而使其加重。渗透压改变时，神经元释放谷氨酸盐和其他兴奋性物质，Ca2+通道改变、细胞内Ca2+浓度升高引起细胞凋亡。
【病理】
病变以局限性脱髓鞘为主。病灶位于脑桥基底部，从中缝处开始向两侧发展，可扩散至脑桥被盖，向上波及中脑，不涉及软脑膜下及脑室周围区。病变区内少突胶质细胞缺乏，神经细胞的髓鞘脱失，但神经细胞核轴突保持完整。
急性期静脉周围出现炎症反应，几天后病变区液化、溶解。病变发生3d后星形胶质细胞活化，7～14 d星形胶质细胞数量达到高峰。星形胶质细胞是脑内碱性成纤维母细胞生长因子（bFGF）的主要来源。由于bFGF是很强的促血管壁细胞增殖因子，在诱导新血管形成中起着重要作用，因此在本病发生后病灶周围常有明显的炎性肉芽组织生成。
【健康管理】
CPM多见于长期饮酒和营养不良患者，患者常在原发病基础上突发四肢弛缓性瘫，咀嚼、吞咽及言语障碍，眼震及眼球凝视障碍等，可呈缄默及完全或不完全闭锁综合征。
慢性酒精中毒、严重全身性疾病和低钠血症纠正过快的患者，临床上在数天之内突然发展为四肢瘫痪，假性延髓性麻痹、精神症状和闭锁综合征，结合影像上脑桥中央对称性病变，就应考虑CPM的诊断。
目前CPM尚无公认特效的疗法，主要是支持性治疗。对于患者而言，预防便是最好的治疗。在实践中发现，尽早进行康复干预，对患者的心理状态有明显改善。