肥厚性硬脑膜炎

六、肥厚性硬脑膜炎

【概述】

肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是一种少见的以硬脑膜局限性或弥漫性增厚为特征的慢性炎性纤维增生性疾病。依病因可分为特发性和继发性两类，特发性HCP病因未明，继发性HCP病因多样，包括感染、自身免疫病、肿瘤、外伤等。HCP好发于成人（平均年龄58.3岁），男女发病无明显差异（男女比例为1∶0.91），我国HCP患病率约为0.949/10万，以特发性HCP报道多见。

【典型病例】

患者男性，42岁，因“头痛1年，视力下降5个月”入住神经内科。既往高血压病史3年，血压最高160/100 mmHg，口服苯磺酸氨氯地平片5 mg qd，平时血压控制在120/80 mmHg左右。患者2014年7月饮酒后出现头痛，为胀痛，有时为血管搏动样疼痛，以双侧额部为著，伴恶心、畏声，夜间更剧。头痛持续存在，逐渐加重，夜间更重，严重影响睡眠和进食，服用止痛片不能缓解。2015年9月20日于徐州市某三甲医院行腰穿，脑脊液压力280 mmH2O。常规：WBC 45个/μL，单核细胞91%，多核细胞9%。生化：蛋白0.57g/L。头颅MRI平扫见左侧脑室枕角旁长T2信号，头颅MRA未见明显异常。未予特殊治疗。2015年2月患者出现双眼视力下降，仍有持续性头痛。后患者双眼视力持续下降，2015年4月于南京某三级医院行IgG亚类测定、ANCA、ESR、ACE均正常，头颅MRI示双侧额顶叶、大脑镰、小脑幕硬脑膜增厚、强化。2015年7月10日至徐医附二院神经内科门诊就诊。入院查体：神态清，语言利，双眼视力下降，左眼外展轻度露白，双眼视野范围缩小，双眼鼻侧视野缺损。四肢腱反射对称活跃，左侧掌颌反射（+），左侧Babinski征（+）、Chaddock征（+），余查体未见异常。

入院后完善检查。血液学检验：免疫系列、血常规、尿常规、粪常规、凝血7项、血生化、病毒全套未见明显异常；腰穿：脑脊液压力≥330 mmH2O，脑脊液常规、生化、免疫球蛋白、感染（细菌涂片+培养、抗酸染色、墨汁染色、TPPA+RPR、EBV-IgG/IgA/IgE）均阴性；影像学检查：头颅MRI平扫+增强示大脑镰、小脑幕、双侧额顶叶硬脑膜增厚伴线性强化，呈“奔驰征”（图4-2-16）。眼科会诊：双视神经萎缩，左眼高眼压。予以甲强龙、甘露醇等药物治疗，患者头痛减轻，双眼视物较前明亮。后患者为求进一步明确诊断，于2015年7月27日在外院全麻下行硬脑膜活检术。

硬脑膜活检病理：玻璃样变纤维血管组织中散在淋巴细胞、浆细胞，血管周围较明显，符合HCP病理表现（图4-2-17）。免疫组化：CD138（散在+），IgG（个别细胞+），IgG4（个别细胞+）。术后继续予甲强龙、甘露醇降治疗。1年后随访，患者头痛明显减轻，仍服用泼尼松。

图4-2-16　冠状位（A）、矢状位（B）均显示大脑镰、小脑幕、双侧额顶叶硬脑膜增厚伴线样强化

图4-2-17　硬脑膜组织H染色

【诊断思路】

（一）病例特点及疾病临床表现

1.病例特点

患者中年男性，以双侧额部胀痛起病，病程迁延，并发第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对颅神经受累症状；头颅MRI增强表现亦较为典型，显示大脑镰、小脑幕、双侧额顶叶硬脑膜增厚伴线样强化；行硬脑膜活检见血管中散在淋巴细胞、浆细胞，符合HCP病理表现。

2.疾病临床表现

HCP的临床表现因累及部位不同而异，以头痛和颅神经麻痹症状最常见，部分患者累及脑实质而表现为癫痫、意识障碍、精神症状、记忆及其他脑高级功能障碍。如同时合并有其他系统性疾病，则由于累及范围和程度不同而临床表现各异。

（1）头痛。头痛是最常见的临床症状，由硬脑膜炎症和颅内压增高引起，呈局限性或弥漫性。硬脑膜纤维化或动静脉瘘可致颅内静脉窦闭塞和血栓形成，进而引起弥漫性头痛。另外，静脉窦闭塞导致脑脊液循环能力下降而引起颅内压相应增高，表现为脑积水和弥漫性头痛。

（2）颅神经麻痹。颅神经麻痹是HCP的第二大类临床表现，多对颅神经受累较单一颅神经受累多见。十二对颅神经均可受累，并以第Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ对颅神经损害多见，因而患者多表现为视觉缺失和眼外肌麻痹。由视神经病变导致视觉缺失少见，而硬脑膜增厚、颅内压增高、视网膜中央静脉闭塞及静脉窦受压是导致视觉障碍的可能机制。

（3）并发或继发各种并发症。如局部硬脑膜明显肥厚，引起脑实质受压，可出现单瘫、偏瘫，也可有癫痫发作；小脑幕肥厚压迫脑桥小脑脚，引起小脑性共济失调；继发静脉窦血栓形成，出现失语、偏瘫、精神症状、意识障碍等。

（4）系统性疾病症状。IgG4相关性HCP同时会伴有系统性疾病的临床表现，包括体质变化（体重减轻、萎靡）和多器官受累表现，如甲状腺（甲状腺功能紊乱）、后腹膜及主动脉（腰背痛）、唾液腺及泪腺（面部或颈部肿胀）、眼眶（眼球突出）、肺（间质性肺炎、支气管狭窄）等。HCP患者若伴有以上多个器官受累症状，应考虑到IgG4-RD可能。对接受脑膜活检困难者，可在影像学定位条件下行外周组织活检，这对IgG4相关性HCP的诊断起到关键作用。ANCA相关性HCP如合并其他脏器受累，除发热、乏力、关节痛、体重减轻等全身症状外，肾脏是ANCA相关性血管炎最易累及的器官，主要表现为血尿、蛋白尿和肾功能不全。此外，上、下呼吸道受累亦常见，可出现副鼻窦炎、中耳乳突炎及肺部损害相应的症状。还可累及关节、眼、皮肤、心脏、神经及耳等。

（二）辅助检查

1.影像学检查

HCP的典型MRI表现是增厚的硬脑膜在T1、T2加权像呈低或等信号，增强后明显强化，常见受累部位为大脑镰、小脑幕及大脑凸面硬脑膜。增生的硬脑膜多呈条带状均匀强化，而团块样或结节样强化相对少见。大脑镰和小脑幕强化呈现的“奔驰征”和“埃菲尔铁塔征”是特征性征象。另外，增厚硬脑膜可见中心线样无强化区，而两侧轨道样强化则呈现出“轨道征”。此外还可探查到中耳乳突炎、副鼻窦炎、静脉窦血栓、脑积水等。CT平扫可见增厚硬脑膜呈高密度，注射对比剂后明显强化。其诊断价值虽不如MRI，但对排除其他病因可提供一定的帮助。PET可评估受累硬脑膜及外周器官的炎症活跃程度，由于11C标记蛋氨酸在正常脑组织摄入少，因而适用于评估颅内脑膜的损害程度。

2.组织病理检查

HCP是以硬脑膜增厚为特征的纤维化炎性疾病。肉眼可见硬脑膜明显增厚，呈粉红-灰色。镜下可见增厚硬膜由多层纤维结缔组织组成。主要的病理变化为纤维化和炎性细胞浸润，部分可见慢性非特异性肉芽肿、淋巴滤泡、透明样变性、干酪样坏死、上皮样细胞和朗格汉斯细胞。IgG4相关性HCP的特征性病理表现为IgG4阳性浆细胞浸润、纤维化和闭塞性静脉炎。病理检查能为病因诊断提供线索，同时指导治疗。对于临床症状加重和出现影像学变化者，建议行硬脑膜活检。

3.血清学检查

非特异性炎症标志物增高见于1/3～1/2的HCP患者，如ESR增快、WBC增多、C反应蛋白升高；MPO-ANCA及PR3-ANCA阳性率分别为27.7%和12.6%，血清IgG4升高（25.9%）。另外，部分患者可见抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA/SSB抗体等阳性。血清检测亦能为病因诊断提供帮助。

4.脑脊液检查

腰穿检查的主要价值在于排除中枢神经系统感染和肿瘤。HCP患者的脑脊液蛋白呈正常或轻度增高，淋巴细胞不同程度增多，血-脑屏障通常呈轻-中度破坏。然而，这些表现都没有特异性。通过对IgG4相关性HCP与其他类型HCP患者的脑脊液进行对比研究发现，IgG4相关性HCP表现为更高浓度水平的IgG4、更高的IgG4指数和IgG4 Loc值。尤其是，当IgG4 Loc值大于0.47时，诊断IgG4相关性HCP的敏感性和特异性均为100%。因而脑脊液IgG4对诊断IgG4相关性HCP十分重要。

（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断

1.诊断依据

（1）患者中年男性，以双侧额部胀痛起病，病程迁延，并发第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对颅神经受累症状。

（2）头颅MRI增强表现亦较为典型，显示大脑镰、小脑幕、双侧额顶叶硬脑膜增厚伴线样强化。

（3）行硬脑膜活检见血管中散在淋巴细胞、浆细胞是HCP诊断的“金标准”，符合HCP病理表现。

2.诊断步骤

（1）病史和临床表现。(https://www.daowen.com)

（2）头颅MRI等检查结果。

（3）硬脑膜活检为“金标准”。

（4）明确有无继发性病因。

3.定位定性诊断

（1）定位：大脑镰、小脑幕、双侧额顶叶硬脑膜。

（2）定性：慢性炎性纤维增生性疾病。

（3）诊断：HCP。

（四）鉴别诊断

1.脑膜癌病

一般有肿瘤病史，多数患者无脑实质转移，肿瘤细胞弥漫浸润脑膜及蛛网膜下腔，可出现不同脑神经受累表现，MRI可见脑膜呈弥漫线型强化或结节型强化，脑脊液细胞学检查可发现异型细胞，预后极差。

2.低颅压性头痛

患者可有慢性头痛，MRI可见部分患者额顶部硬脑膜广泛对称性均匀性强化，顶部颅脑间隙增宽，具有特征性体位相关性头痛，腰穿检查显示颅压降低是与HCP鉴别的关键。

【治疗】

对于继发性HCP，应针对不同病因而采取相应治疗，药物治疗一般有效。尽管HCP存在自发缓解可能，然而绝大多数有症状者需要治疗。目前关于HCP的治疗尚未形成指南共识。对于复发者，起始选用激素，后加用免疫抑制剂治疗，效果较好。

日本指南推荐泼尼龙：起始剂量为60 mg（kg·d），连续使用4周后逐渐减量，3～6个月后维持剂量在2.5～5.0 mg/d，持续服用3年。对于出现严重神经系统缺损症状者，可以采用激素冲击治疗（甲泼尼龙1 g/d，持续3 d），逐渐减量后口服维持治疗。

免疫抑制剂往往与激素联合应用，未证实单独使用免疫抑制剂的疗效。其中，最具前景的免疫抑制剂是利妥昔单抗，它是CD20+B细胞耗竭剂，而且对IgG4-RD疗效肯定，能减少血清IgG4滴度，同时也能改善临床症状。事实上，由于血脑屏障的作用，脑膜中的药物浓度不稳定，因而利妥昔单抗治疗效果有限。

对于药物治疗无反应及神经功能缺损症状进展者，须行外科手术治疗，术后辅以激素和免疫抑制剂治疗，多数患者临床及影像学表现可改善，但临床症状完全恢复较困难，遗留神经障碍的程度与治疗前的病程呈正相关。

【预后】

尽管大多数HCP预后较好，但仍存在复发及难治性HCP可能。少数患者未经治疗病情可以保持稳定，甚至自然缓解；多数患者经治疗后临床及影像学表现可改善，但临床症状完全恢复较困难，遗留神经障碍的程度与治疗前的病程呈正相关；仍有些患者虽经上述治疗，症状仍进行性加重，最终死亡。

【病因及发病机制】

1.继发性HCP

继发性HCP病因多样，包括感染（结核、细菌、真菌、莱姆病、梅毒、T细胞淋巴管性病毒），胶原血管病（肉芽肿性血管炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、巨细胞性动脉炎、混合结缔组织病），多灶性纤维硬化症，肿瘤（硬膜癌、淋巴瘤、斑块型脑膜瘤），其他疾病包括结节病、血液透析、黏多糖病和鞘内用药等。

2.特发性HCP

特发性HCP的发病机制仍不明确，但多数学者认为它是一种自身免疫病，ANCA相关性HCP和IgG4相关性HCP已经成为HCP的两大主要病因类型。

（1）ANCA相关性HCP。

根据荧光显微镜下形态可将ANCA分为胞浆型（c-ANCA）、核周型（p-ANCA）和不典型3种。其中，c-ANCA是肉芽肿性血管炎的特异性标志物；而p-ANCA主要见于显微镜下多血管炎，也可见于新月体性肾小球肾炎、Churg-Strauss综合征、结节性多动脉硬化及其他自身免疫病。c-ANCA和p-ANCA的主要靶抗原分别是蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）。MPO-ANCA是我国AN-CA相关性血管炎患者血清中最主要的自身抗体。而近年发现在许多初诊IHP患者的血清中MPO-ANCA阳性、RP3-ANCA阳性，前者更多见。MPO-ANCA、PR3-ANCA通过直接与特异性抗原或Fc段结合，激活中性粒细胞和单核细胞，活化后的白细胞损害小血管，而ANCA与白细胞结合又能诱导白细胞趋化因子CXCL8的产生和释放，招募更多的中性粒细胞和单核细胞向炎症部位聚集，从而起到炎症放大作用。

（2）IgG4相关HCP。

IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一类以血清IgG4升高且对激素治疗敏感的纤维化炎性疾病。特征性的病理表现是IgG4阳性浆细胞浸润、纤维化和闭塞性静脉炎。IgG4相关性HCP也被认为是IgG4-RD谱中的一种，而且占据一定比重。在许多初诊为特发性HCP的患者中发现血清和脑脊液IgG4水平升高。IgG4-RD致病的始发机制仍不明确，最新研究认为IgG4-RD是一种由抗原驱动的，由依赖于B细胞的致病性CDT细胞活化介导的纤维化炎性疾病。此外，在硬脑膜炎症部位可见IgG4阳性浆细胞浸润，这预示着这种纤维化炎性免疫反应是由抗一种未知抗原的特异反应所触发。

【病理】

病理组织学检查是确诊HCP的“金标准”，但临床能够进行病理组织活检者很少，故多数患者只能做出临床诊断。一部分HCP患者增生肥厚的硬脑膜活检结果显示：增生的硬脑膜为过度增生的纤维组织，可见玻璃样变性和干酪样坏死；在硬脑膜边缘伴有包括淋巴细胞、浆细胞及散在的嗜酸细胞等在内的慢性炎症细胞浸润；有的表现为慢性非特异性肉芽肿伴血管炎。硬脑膜活检还可为HCP的病因诊断提供依据，如发现结核杆菌、霉菌等，是鉴别特发性和继发性HCP的重要手段。

【健康管理】

目前HCP尚无公认临床诊断标准，硬脑膜活检被认为是诊断该病的“金标准”，但临床上病理活检可行性较小，故临床主要通过病史、临床特点及必要的辅助检查、试验性治疗作出诊断。

长期慢性头痛的患者出现原因不明的多发性脑神经受累，应考虑HCP的可能。头部MRI强化发现典型病灶，血清学检查排除结核病、梅毒等，ANCA、血管紧张素转化酶等检查呈阴性结果，且腰穿查CSF显示感染和肿瘤相关的各项指标等均呈阴性结果，临床即可诊断特发性HCP。

HCP症状可在数月内逐渐加重，神经系统受累范围逐渐扩大而严重影响患者的生活质量。正确治疗可使相当一部分患者临床症状得到改善甚至消失，因此及时诊断并恰当治疗对此病预后非常重要。HCP患者中病因明确者首先应针对病因治疗，大部分患者无明确病因，多采用类固醇激素治疗。激素对特发性和自身免疫相关的HCP有效，一般多选用较长疗程的泼尼松，或开始采用甲泼尼龙冲击疗法。后改为口服维持。有些患者需要联合使用免疫抑制剂。当HCP导致严重的神经受压时，应考虑外科治疗。

（王瑞　郝永岗）