脊髓亚急性联合变性
【概述】
脊髓亚急性联合变性是由人体对维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢出现障碍导致体内含量不足而引起的中枢和周围神经系统变性疾病。病变主要累及脊髓后索、侧索及周围神经，也可有视神经损害，少数可出现中枢神经系统受累的症状，主要临床表现为双下肢深感觉缺失、感觉性共济失调、痉挛性截瘫及周围神经病变等，常伴有贫血的临床征象。
维生素B12又称钴胺素，是参与正常红细胞生成、核酸与核糖体合成及髓鞘形成等生化代谢过程必需的辅酶，主要从食物中获取。由于维生素B12复杂的吸收机制，多种原因可导致其缺乏（表6-2-1）。常见原因包括恶性贫血、胃壁细胞的自身免疫性破坏及内因子分泌不足。营养不良、饮酒过量及饮食摄入不足也会导致维生素B12缺乏。一氧化二氮（N20，笑气）的滥用或职业暴露也可造成维生素B12缺乏。N20是一种常用的吸入性麻醉剂，能不可逆地氧化钴胺素的钴核形成其他钴胺素类似物，并被优先排出体外，导致维生素B12失活且缺乏，干扰髓鞘合成和代谢。
表6-2-1 维生素B12缺乏的原因
【典型病例】
患者男性，25岁，因“四肢麻木伴双下肢无力1个月”入院。患者1个月前无明显诱因出现四肢对称性麻木，远端为主，伴双下肢无力，行走不稳，走路踩棉花感，需要搀扶行走。5d后出现排便费力，尿失禁，口服甲钴胺片症状改善不明显。后患者自觉双下肢无力症状加重，站立不能，低头时脊背向下肢放电样感觉异常。追问病史，患者5个月来间断吸食N20，吸入剂量不详。入院查体：神志清，言语利，双侧瞳孔等大等圆，眼球各向活动正常，颈软，双上肢肌力5级，双下肢近端肌力4级，远端肌力2级，四肢肌张力正常，双侧腱反射对称引出，双侧浅感觉对称，双下肢振动觉、位置觉减退。双侧Babinski征阳性，双侧指鼻试验稳准，闭目难立征阳性。辅助检查：全脊柱（颈胸、腰椎）MRI平扫：C2—C5脊髓后索长T2信号，轴位表现为“倒V征”，胸椎、腰椎未见明显异常（图6-2-1）。肌电图：双侧胫神经、腓总神经运动神经传导呈微小运动反应，双侧胫后神经、腓浅神经、感觉神经传导速度减慢，右侧尺神经、运动及感觉神经传导未见明显异常。入院后予肌内注射大剂量维生素B12，辅助肢体功能锻炼，双下肢无力症状好转后出院。
图6-2-1 脊髓亚急性联合变性的MRI表现
A：T2加权像显示C2—C5脊髓后索高信号；B：T1加权像显示相应节段呈低信号；C：轴位表现为“倒V征”。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者青年男性，亚急性起病，缓慢进展。主要表现为四肢麻木伴双下肢无力，行走不稳，走路踩棉花感，并出现莱尔米特征（Lhermitte sign）。发病前有N20吸入史。入院查体示双下肢不完全性痉挛性瘫痪，双下肢深感觉障碍，感觉性共济失调。MRI示颈髓后索T1低信号、T2高信号病灶，矢状位表现为垂直方向上节段异常信号，轴位表现为“倒V征”。肌电图示胫后神经、腓浅神经、感觉神经传导速度减慢，胫神经、腓总神经、运动神经传导呈微小运动反应。
2.疾病临床表现
多在中年以后起病，无明显性别差异，呈亚急性或慢性起病，缓慢进展。神经系统症状主要为脊髓后索、皮质脊髓束和周围神经损害表现，少数表现为视神经及中枢神经系统受累症状。
（1）周围神经受累表现。多以四肢末端或双下肢对称性麻木、刺痛、烧灼样感觉异常起病，少数患者有“手套-袜套样”感觉减退，肢体浅感觉客观检查多正常。自主神经系统受累时可出现大小便障碍、直立性低血压、阳痿等。
（2）中枢神经系统受累表现。可累及脊髓后索和侧索，出现行走不稳，走路踩棉花感，检查示Romberg征阳性，双下肢振动觉、位置觉障碍，以远端明显。部分患者可出现莱尔米特征。可出现精神症状，如易激惹、多疑、情绪不稳、注意力不集中、定向力障碍，继而出现智能减退甚至痴呆。约5%的患者病程晚期伴有视神经损害，表现为暗点、视力减退或失明，体检可出现视乳头萎缩。
（3）其他系统表现。多数患者早期有贫血、倦怠、腹泻和舌炎等病史。血液学检查可见巨细胞低色素性贫血、网织红细胞数减少、平均红细胞体积增加、血红蛋白降低等。
（二）辅助检查
1.血液学检查
血清维生素B12检测是判定维生素B12缺乏最直接的方法。血清钴胺素＜148 pmol/L（200 ng/L）可敏感诊断97%的维生素B12缺乏症的患者。血清维生素B12浓度测定正常者并不能完全排除诊断。血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高也可间接反映细胞内维生素B12水平不足，但应注意排除肾功能障碍或维生素B6缺乏导致的同型半胱氨酸升高。患者血常规及骨髓涂片可表现为不同程度的巨幼红细胞贫血，但维生素B12缺乏并不一定有贫血，神经功能损害程度与贫血程度亦无相关性。
2.诊断性治疗检查
应用维生素B12治疗后，网织红细胞数上升，同时骨髓中巨幼红细胞转变成正常形态的红系细胞，即可判断为维生素B12缺乏。另伴有甲基丙二酸异常升高的患者，如给予维生素B12治疗后血清中甲基丙二酸水平降至正常，则支持诊断。
3.电生理检查
患者周围神经损害以下肢神经为主，感觉神经较运动神经更易受累，多表现为神经传导速度减慢，提示以周围神经脱髓鞘改变为主，可同时伴有轴索损害，也有轴索变性重于髓鞘脱失的报道。
4.影像学检查
脊髓亚急性联合变性患者MRI表现为，颈髓后索或侧索对称性T1低信号、T2高信号病灶，矢状位表现为垂直方向上节段异常信号，轴位表现为“反兔耳征”或“倒V征”。增强扫描病灶有可能强化，治疗后病灶可缩小或消失，与临床症状及体征的好转呈正相关。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）临床体征和N20吸入史。
（2）神经传导速度检查示双侧胫后神经、腓浅神经、感觉神经传导速度减慢，双侧胫神经、腓总神经、运动神经传导呈微小运动反应。
（3）全脊柱MRI平扫示颈髓后索长T2信号，轴位表现为“倒V征”。(https://www.daowen.com)
（4）给予大剂量维生素B12补充后症状好转。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现。
（2）影像学检查。
（3）治疗效果。
（4）临床诊断。
3.定位定性诊断
（1）定位：脊髓后索、侧索及周围神经。
（2）定性：代谢性疾病。
（3）诊断：脊髓亚急性联合变性。
（四）鉴别诊断
1.非恶性贫血型联合系统变性
非恶性贫血型联合系统变性是一种累及脊髓后索和侧索的内生性脊髓疾病，与恶性贫血无关。该综合征与脊髓亚急性联合变性的区别在于整个病程中皮质脊髓束的损害较后索损害出现早且明显，进展缓慢。
2.脊髓压迫症
脊髓压迫症多有神经根痛和感觉障碍平面。脑脊液动力学试验呈部分梗阻或完全梗阻，脑脊液蛋白升高，椎管造影及MRI检查有助于鉴别。
3.多发性硬化
多发性硬化起病较急，可有明显的缓解复发交替病史，一般不伴有对称性周围神经损害。首发症状多为视力减退，可有眼球震颤、小脑体征、锥体束征等，MRI、脑干诱发电位有助于鉴别。
4.周围神经病
周围神经病可有脊髓亚急性联合变性中的周围神经损害，但无后索或侧索损害表现，亦无贫血及维生素B12缺乏的证据。
【治疗】
1.病因治疗
纠正导致维生素B12缺乏的原发病因，如改善饮食结构，增加富含B族维生素的食物，如粗粮、蔬菜和动物肝脏等的摄入量，戒酒、停止N2O吸食等严重危害行为。如有胃肠道疾病导致维生素B12吸收障碍的患者，需要积极治疗相关疾病。
2.药物治疗
及时给予大剂量维生素B12，肌内注射或口服治疗。肌内注射的初始剂量为1000μg/d，连续4周或病情不再进展后可调整为1000μg/次，每周2～3次，2～3个月后改为口服治疗，剂量为500μg，每日2次。如果不能耐受肌内注射治疗，可口服治疗，初始剂量为1000～2000μg/d，4周后改为50～150 μg/d。维生素B12吸收障碍患者需要终身外源性补充。合用维生素B1和维生素B6效果更佳。
3.康复治疗
加强瘫痪肢体的功能锻炼，辅助针灸、理疗等。
【预后】
早期诊断并及时治疗是改善预后的关键，如能在起病3个月内积极治疗，多数可恢复正常；若充分治疗6个月至1年仍存在神经功能障碍，则难以恢复。不经治疗则神经系统症状会持续加重，甚至可能死亡。
【病因及发病机制】
本病与维生素B12缺乏有关。维生素B12是DNA和RNA合成时必需的辅酶，也是维持髓鞘结构和功能必需的辅酶，若缺乏则导致核蛋白的合成不足，造成髓鞘脱失、轴突变性而致病。因维生素B12还参与血红蛋白的合成，本病常合并恶性贫血。人体摄入的维生素B12必须与胃底壁细胞分泌的内因子合成稳定复合物后，才能在回肠远端被吸收。萎缩性胃炎、胃大部切除术及内因子分泌先天缺陷等因素导致内因子缺乏，回肠切除术、局限性肠炎等影响维生素B12的吸收，血液中转运腺苷钴胺素的缺乏等均可导致维生素B12代谢障碍。由于叶酸代谢与维生素B12的代谢相关，叶酸缺乏也可产生相应症状及体征。
【病理】
病变主要在脊髓的后索和锥体束，严重时大脑白质、视神经和周围神经可不同程度受累。常见周围神经病变可为髓鞘脱失和轴突变性。脊髓切面显示白质脱髓鞘样改变，镜下可见髓鞘肿胀、空泡形成及轴突变性。起初病变散在分布，以后融合成海绵状坏死灶并伴有不同程度胶质细胞增生。
（杨丽慧 郝永岗）