第一节 胶质瘤
【概述】
胶质瘤（glioma）是起源于脑神经胶质细胞（包括星形细胞、少突细胞、室管膜细胞）的肿瘤。胶质瘤是一种在大脑中生长的癌症，是颅内最常见的恶性肿瘤，占颅内原发性肿瘤的50%～60%，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%。胶质细胞支持中枢神经系统中神经细胞（神经元）的功能。中枢神经系统包括大脑和脊髓。中枢神经系统中可能发生多种类型的肿瘤，只有从胶质细胞起源的肿瘤才会变成胶质瘤。近年来，脑胶质瘤发生率有逐步上升的趋势，我国脑胶质瘤的年发病率为（5～8）/10万。表7-1-1为常见神经系统胶质瘤及神经元肿瘤分类。
胶质瘤是一种恶性肿瘤，可能会快速生长并且失控。这种生长会破坏大脑正常运作的能力。胶质瘤复杂的原因在于它会侵入并融合到大脑的正常结构中。因此，很难在不伤害大脑健康部位的情况下治疗胶质瘤。胶质瘤也是一种原发性肿瘤，意味着它在开始生长的大脑区域发展。继发性脑肿瘤始于身体的其他部分，但扩散到大脑形成新的肿瘤。胶质瘤很少扩散到身体的其他部位。
【典型病例】
患者男性，46岁，因“头痛2个月，加重伴右侧肢体乏力及口齿不清10 d”入院。2个月前，患者无明显诱因出现头部疼痛，以双侧额颞部最为明显，持续存在，口服止痛药物无缓解。最近10 d，患者头痛加剧并且出现右侧肢体无力，右臂不能抬过头顶，口齿不清。入院查体：生命体征平稳，意识清楚，双侧瞳孔等大等圆，对光反射正常。右侧肢体肌力5级，右侧上肢肌力3级，右侧下肢肌力4级。病理征（-）。头颅CT显示右侧额叶大片低密度影，脑组织水肿，正常的脑沟、脑回结构消失，中线右偏0.5 cm。头颅MRI增强扫描显示右侧额叶混杂信号的包块，直径约5 cm。MRS提示Cho峰升高，NAA峰降低。患者随后进行了开颅手术，全病灶切除，病理诊断为胶质母细胞瘤，IDH野生型。手术后完成Stupp方案放、化疗。
表7-1-1 常见神经系统胶质瘤及神经元肿瘤分类
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中年男性，起病急，总病程短。以颅内压增高性头痛和偏身运动功能障碍为主要症状，头颅CT显示病灶位于右侧额叶，周围脑水肿明显。MRI显示病灶为圆团状包块，信号混杂，增强效应明显。
2.疾病临床表现
多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是星形细胞瘤中恶性程度最高的胶质瘤，属于WHO 4级，可原发于脑实质内，也可继发于低级别的星形细胞瘤。其发病率占成人颅内肿瘤的25%，以45～65岁的中年人最为多发，20岁以下的患者不足5%，男女比例为3∶2，在老年患者中男性患者多见。GBM可以发生在中枢神经系统的任何部位，但以大脑半球的额颞叶多见，后颅凹少见。GBM生长迅速，病程短，大部分患者的病程为3～6个月，病程超过1年的患者仅占10%。患者的临床表现主要为颅内压增高症状和局灶性神经症状，包括头痛、呕吐、精神改变、肢体乏力、面瘫、语言障碍、癫痫和意识障碍等。发生在颞叶的GBM可能以脑疝表现急诊入院，这多与脑肿瘤卒中有关。
（二）辅助检查
1.头颅CT
头颅CT可以显示肿瘤影和周围水肿的脑组织。在头颅CT上，GBM表现为低或等密度，可有高密度的出血区，周围的脑组织呈大片低密度水肿，肿瘤与脑组织没有明显的边界。
2.头颅MRI
头颅MRI一般为T1 WI呈低信号、T2WI呈高信号的边界不清的团块影。增强后，GBM病灶呈不均匀强化，常表现为中央低信号的坏死或者囊变区，周边增生血管区不规则的环形强化影（图7-1-1）。
图7-1-1 胶质瘤头颅MRI增强扫描表现
3.头颅DSA
头颅DSA可以显示肿瘤供瘤血管、瘤内密集的病理性增生血管及正常脑血管的移位。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者的发病年龄和临床表现。
（2）结合影像学检查中，混杂强化的脑实质内包块、边界不清、周围脑组织水肿明显等典型特征，可以初步诊断。MRS提示Cho峰升高，NAA峰降低。
（3）病理检测为诊断GBM的“金标准”。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现。
（2）影像学检查。
（3）临床诊断。
（4）手术病理检测。
3.定位定性诊断
（1）定位：右侧额叶。
（2）定性：肿瘤。
（3）诊断：术前，右侧额叶占位病变；术后，右侧额叶GBM。(https://www.daowen.com)
（四）鉴别诊断
1.脑膜瘤
脑膜瘤起源于蛛网膜，好发于大脑凸面、窦镰旁和颅底，病程长。头颅CT和MRI扫描为密度均匀的圆形或分叶状病灶，边缘可见脑膜尾征。
2.脑炎和脑脓肿
脑炎和脑脓肿有感染病史，有脑膜刺激征，脑脊液检查可有WBC头颅增高。
3.出血性脑梗死
出血性脑梗死多发生于有动脉粥样硬化的中老年人群，起病突然。CT扫描可见出血灶和沿脑血管供血分布区域的低密度梗死影。
【治疗】
1.手术治疗
手术治疗的原则是在不加重神经功能障碍的前提下尽可能多地切除肿瘤。这样可以充分颅内减压，减轻手术后脑水肿，预防残余肿瘤再出血和延缓肿瘤复发时间。有学者甚至提倡扩大切除肿瘤周围的非重要功能脑组织如额极、颞极，也是基于上述原因的考虑。
手术方法有立体定向下组织活检、次全切除、全切除、扩大切除。很多因素可以影响手术策略的制订，如患者的年龄，肿瘤的位置、大小，肿瘤侵袭脑组织的范围，神经功能废损情况，是否合并其他疾病，等等。大多数GBM通过手术能够达到全切除或次全切除，但在某些区域，如脑干、丘脑、岛叶以及运动、语言等重要功能区，手术风险较大，术后会出现或加重神经功能损害。随着功能磁共振（fMRI）、磁共振成像波谱（MRIS）、术中唤醒技术及术中皮质电刺激功能定位等的应用，对功能区肿瘤已可进行术前评估，术中较精确的功能定位，以达到最大限度切除肿瘤的目的，同时也减少了术后神经功能废损等并发症。
2.放疗
术后可以选择常规放疗（瘤区放射剂量为50～60 Gy）和伽马刀治疗。通常在手术后2～4周，待伤口愈合后开始。由于GBM呈浸润性生长，实际病灶较弥散，一些学者主张应用常规放疗后，局部残留肿瘤补充伽马刀治疗。
3.化疗
化疗的效果曾经非常有限。近几年GBM的化疗倾向于使用一种新型咪唑类衍生物——替莫唑胺（TMZ）来进行治疗。TMZ是细胞毒性药物，属于第二代烷化剂，可通过核苷酸甲基化抑制DNA复制，能够通过血脑屏障。TMZ为口服药物，临床副作用相对轻微，以之为基础的联合放化疗方案，对新诊断的GBM比单用放疗更能够提高患者的生存率以及延长无进展生存时间。因此，TMZ从2005年被写入美国国立综合癌症网络（NCCN）的一线治疗方案。
但是，并不是所有的GBM患者都对TMZ化疗敏感。0-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）高表达的GBM对烷化剂TMZ耐药，肿瘤细胞内拓扑异构酶Ⅱ（topo Ⅱ）低表达预示对鬼臼碱类如替尼泊苷耐药，P-糖蛋白（P-gp）、谷胱甘肽/谷胱甘肽-S转移酶表达增高可能会产生肿瘤交叉耐药现象。因此，根据患者自身的肿瘤基因遗传学信息（genetic profile）和分子标志物辅助诊断指导个体化治疗，将成为未来肿瘤治疗的新方向。
4.靶向药物治疗
根据肿瘤的突变基因，选择相应的药物，例如具有BRAF基因突变，可以使细胞过度生长，导致癌症，BRAF抑制剂（维罗非尼）是一种阻断由BRAF V600E基因突变引起细胞生长的药物。贝伐珠单抗靶向帮助血管生长的血管内皮细胞生长因子（VEGF）蛋白。贝伐珠单抗阻滞VEGF，减缓或停止肿瘤产生新血管的过程。贝伐珠单抗可以单独给药或与化疗同时给药，能有效改善临床症状，延长无进展生存时间（PFS），但是对总生存时间（OS）没有改善。
5.交变电场疗法
交变电场疗法是一种相对较新的肿瘤治疗方法，通过低强度的电场能量阻止癌细胞的增长，也称为肿瘤治疗电场疗法（TTFields）。该疗法是某些新诊断或复发GBM患者的一种选择。这种疗法的机制是，肿瘤细胞通过分裂成更多细胞而繁殖，TTFields能够破坏这个过程，调整为专门针对胶质母细胞瘤细胞的能量，以干扰肿瘤细胞分裂；通过影响纺锤体等细胞器，阻碍有丝分裂。TTFields会破坏新近分裂的肿瘤细胞，但不会影响健康细胞。该疗法每天需要使用18 h以上，持续至少4周，最常见的副作用是皮肤刺激。
6.免疫治疗
PD-1抗体在GBM上的临床试验正在进行。2017年，在瑞士举行的世界神经外科联合会议报道了这个Ⅲ期临床试验的初步结果，但并未看到明显的生存期延长，考虑原因与胶质瘤免疫抑制的微环境相关。近期两项Ⅱ期临床研究探索了PD-1抗体药物在GBM新辅助治疗中的作用，显示术前新辅助应用PD-1抗体治疗可以刺激肿瘤微环境内T细胞的浸润，诱导机体的免疫反应，提高GBM患者的OS。2021年6月11日，溶瘤病毒疗法Delytact获得日本厚生劳动省的条件性限时批准，用于治疗恶性胶质瘤，成为世界上首款获得批准治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法。根据相关临床数据统计，溶瘤病毒疗法Delytact治疗恶性脑胶质瘤的1年生存率高达92.3%，是常规治疗的6倍左右。CAR-T细胞治疗也开始显示出初步的临床效果，目前多达10余个靶点，CAR-T、CAR-NK细胞目前正在进行临床试验。
7.其他
硼中子俘获疗法，日本早在2020年3月就已经批准了全球首个硼中子俘获疗法应用于头颈癌脑肿瘤。日本的临床试验已经证实，硼中子俘获疗法治疗复发性恶性脑胶质瘤患者效果显著。长期跟踪观察的数据显示，硼中子俘获疗法用于治疗复发性恶性脑胶质瘤的5年生存率为58%，10年生存率为29%。另外一项研究也证实，硼中子俘获疗法能够显著延长复发性脑胶质瘤患者的生存期。
【预后】
总的来说，GBM的预后不良。95%未经治疗的患者，生存期不超过3个月。单纯手术全切除治疗的患者，平均生存期为6～8个月。GBM患者经过Stuup方案的治疗效果，肿瘤肉眼全切除、辅助放疗、化疗等综合治疗后，平均生存期为14个月，2年生存率为10%，5年生存率仅为2%。电场治疗的效果：EF-14多中心临床试验每天佩戴22 h电场加替莫唑胺的患者5年生存率达到29.3%。
【病因及发病机制】
GBM的病因仍有很多尚不明确的地方，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量的电离辐射和与焊接综合征相关的高外显率基因遗传突变。GBM的发生是神经胶质细胞多基因发生变异的最终结果。GBM可以为原发，也可以从低级别的星形细胞瘤进展而来。原发GBM多见于大于50岁的患者，病史短暂；而继发GBM则多见于年轻患者，病史长达数年。原发GBM可见EGFR过表达，MDM2信号表达增强，PTEN和P16缺失，但P53正常；继发GBM多发生P53变异，PDGFRα过表达。
【病理】
GBM的确诊需要通过肿瘤切除或活检获得标本，进行组织和分子病理学检查，确定病理分级和分子亚型。基因检测是分子病理学检查的主要内容，可以在病理结果的基础上进一步明确肿瘤的分类，帮助医生更准确地判断预后，选择最合适的个性化治疗方案。病理学检查对脑胶质瘤个体化治疗和临床预后判断具有重要意义。目前NCCN指南已经将组织病理和分子病理的整合诊断作为标准。
【健康管理】
一些患有小型低级别胶质瘤的人完全没有症状。低级别胶质瘤通常生长缓慢，并且可在确诊之前发展多年。大型和高级别的胶质瘤可引起一系列症状。这些胶质瘤进展迅速，数月或数周内发展。症状也可能是由肿瘤以外的医学问题引起的，因此为获得最准确的诊断，请务必将您的所有症状告诉医生，即使看起来并无相关。头痛很常见，而且常常是胶质瘤患者的首个症状。头痛通常在早上更严重，并可能伴有恶心和呕吐。惊厥发作在脑肿瘤患者中也很常见。惊厥发作通常是胶质瘤尤其是低级别胶质瘤（少突胶质瘤）的早期体征。疲乏是胶质瘤的另一个常见症状。疲乏可能使人身体虚弱、频繁发生使人情绪低落，但是与睡眠时间或活动量无关。然而体育活动或训练有时会有影响。恶心和呕吐可能是由于肿瘤对大脑施加的压力增加所致。
建议由胶质瘤多学科团队（MDT）提供专业的诊断和治疗。通常由神经外科、放疗科、影像科、病理科、肿瘤科等医护人员共同参与，提供及时和专业的诊断和治疗。
术后按照医嘱进行定期复查，目前指南推荐所有胶质瘤术后1年内每3个月复查1次MRI。1年后高级别胶质瘤也是每3个月复查1次MRI，低级别胶质瘤每6个月复查1次MRI。
临床试验为患者提供了其他情况下无法获得的新的检查和治疗机会。建议患者参与各种临床试验。
（黄煜伦）