第二节 垂体腺瘤
【概述】
垂体腺瘤（pituitary adenoma）是颅内发病率第三高的颅内原发性肿瘤，仅次于脑胶质瘤和脑膜瘤，人群发病率约为1/10万，有的报告高达7/10万。一般可见于各年龄段，但随年龄增长而增加，30～60岁发病最多，从统计资料来看，其年发病率女性为70/100万人，男性为28/100万人，在育龄妇女中最多见，可能与育龄妇女的月经、生育功能等有关。在尸检中发现率高达20%～30%，近年来随着诊疗技术及手段的发展，发病率有增高的趋势。
垂体腺瘤主要从以下几方面危害人体：①垂体激素过度分泌引起的一系列代谢紊乱和脏器损害。②肿瘤压迫使其他垂体激素低下，引起相应靶腺的功能低下。③压迫鞍区结构，如视交叉、视神经、海绵窦、颅底动脉、下丘脑、第三脑室，甚至累及额叶、颞叶、脑干等，导致相应功能严重障碍。
自20世纪70年代以来，随着分子生物学、垂体腺瘤病因学、内分泌学、病理学、放射学、显微外科学等的发展，人们对垂体腺瘤的基础和临床研究有了更进一步的了解，从而加深了对本病的认识，提高了垂体腺瘤的诊断和治疗水平。现如今显微手术即可全切肿瘤，尤其是神经内镜技术的发展，创伤小，恢复快，术后视力、视野可恢复正常，对垂体功能影响小，疗效可达70%～90%，较大的垂体腺瘤或侵袭性垂体腺瘤虽不能全部切除，但辅以放射、药物等综合治疗，亦可获得较好的控制。
【典型病例】
患者男性，57岁，因“双眼视力下降1个月”入院。患者1个月前无明显诱因下出现双眼视力下降，以左眼为主，当时患者无头痛、头晕，无四肢抽搐，无多饮、多尿，至当地医院就诊，行视力、视野检查提示双眼颞侧偏盲。入院查体：神志清楚，精神可，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，左眼对光反射迟钝，右眼对光反射灵敏，双眼视力下降，以左眼显著，双眼颞侧偏盲。颈软无抵抗，四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。头颅MRI显示矢状面见鞍区长椭圆形病变，向上突入鞍上池，向下压迫鞍底下陷（图7-2-1）。冠状面见病变，可见束腰征，向上压迫视交叉，病变与两侧海绵窦分界不清。病变大小约为24 mm×20 mm×27 mm，增强扫描病灶呈明显不均匀强化。垂体激素水平基本正常。患者进行经鼻神经内镜辅助下鞍区病损切除术，病灶全切除，病理诊断为无功能型垂体大腺瘤。手术后患者视力、视野较前好转，随访未见肿瘤复发。
图7-2-1 垂体瘤MRI增强扫描表现
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中年男性，起病缓，总病程较长。以视神经压迫导致视力、视野障碍为主要症状，MRI显示鞍区长椭圆形病变，可见束腰征，向上压迫视交叉，增强扫描病灶呈明显不均匀强化。
2.疾病临床表现
脑垂体中的各种内分泌细胞可产生相应的内分泌细胞腺瘤，引起内分泌功能紊乱。在早期微腺瘤阶段即可出现内分泌功能亢进征象。随着腺瘤的长大和发展，可压迫、侵蚀垂体组织及其垂体、蝶鞍周围结构，产生内分泌功能减低，出现视功能障碍及其他颅神经和脑症状。无分泌功能细胞腺瘤是指肿瘤细胞不分泌可测出的任何垂体激素，在临床上无内分泌亢进的症状。其发病率依统计材料不同而异，有的为垂体腺瘤总数的20%，有的高达50%。一般多为大腺瘤，常长出蝶鞍外，推挤周围组织，造成视交叉、下丘脑和第三脑室受压，且常为侵袭性生长，侵入海绵窦硬膜外和周围骨质。患者一般男性多于女性，平均年龄较大。有些病例电镜检查可见细胞内有分泌颗粒，但临床上没有内分泌亢进症状，这可能是其分泌颗粒量少，或生物活性低下、不够成熟的缘故。
（二）辅助检查
1.颅骨X线平片
早期通过观察蝶鞍形状及大小来诊断垂体腺瘤，微腺瘤蝶鞍可正常，大腺瘤大多呈球形扩大，鞍底下移，后床突，鞍背骨质吸收变薄、竖起、后移或破坏，晚期可累及鞍结节。
2.蝶鞍区CT扫描
蝶鞍区CT扫描是目前诊断垂体腺瘤的主要方法，采用高分辨CT直接增强，薄层（1.5 mm）断面，作蝶鞍区冠状位扫描和矢状位重建及轴位检查，如应用32层或64层螺旋CT扫描获得的三维图像可提高垂体微腺瘤的发现率。
3.垂体MRI
垂体MRI是目前垂体腺瘤最有价值的影像学诊断方法，对垂体腺瘤的早期诊断有很大帮助，对微腺瘤的发现率高于CT扫描，对大腺瘤可以全面了解其向鞍上和鞍外发展的方向，对垂体腺瘤的鉴别诊断、手术方式的选择及指导手术治疗都有重要意义。对直径小于5 mm微腺瘤的发现率为50%～60%。采用增强动态MRI对提高微腺瘤的发现率具有更重要的意义，但要了解蝶鞍区骨质的改变，不如CT和X线片。
4.脑血管造影
脑血管造影主要用来排除动脉瘤和了解肿瘤与周围血管的关系。一般脑血管造影对早期垂体腺瘤多无异常发现，如肿瘤向外移，向鞍上、鞍旁发展，可见大脑前动脉弧形上抬，颈内动脉向外移，虹吸部张开。如采用DSA，以大剂量造影剂连续摄像放大减影，可帮助显示垂体和附近的供应血管、回流海绵窦的情况，有的可见肿瘤染色或肿瘤轮廓，目前不作为常规检查方式。经皮股静脉岩下窦导管法，采集血标本测定促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度可帮助诊断ACTH型微腺瘤，位于垂体腺内的左侧或右侧。
5.其他部位影像学检查
如胸、腹部X线片，CT，MRI，PET及有关部位B超等，以排除异位ACTH等分泌性肿瘤，核素显像可用于垂体腺瘤及异位激素分泌肿瘤的诊断，如分泌ACTH、促甲状腺激素（TSH）的肿瘤。
6.内分泌检查
由于现代内分泌学的发展，应用内分泌放射免疫超微测量法，可以直接测定垂体和下丘脑多种内分泌激素，以及垂体功能试验，有助于了解垂体及靶腺功能亢进、正常或不足等情况，对垂体腺瘤的早期诊断、治疗前后的变化、疗效评价、随诊观察和预后判断均有重要意义。垂体激素的分泌呈脉冲性释放，有昼夜节律变化，受机体内外环境的影响，因此单次基础值不可靠，应多次，多时间点，并做有关垂体功能试验较可靠。目前常用的检查有催乳素（PRL）、生长激素（GH）、ACTH、TSH、促性腺激素等。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者的发病年龄和临床表现。
（2）结合影像学检查，MRI显示矢状面见鞍区长椭圆形病变，向上突入鞍上池，向下压迫致鞍底下陷。冠状面见病变，可见束腰征，向上压迫视交叉，增强扫描病灶呈明显不均匀强化等典型特征，及垂体激素水平检验，可以初步诊断。
（3）病理诊断为诊断垂体腺瘤的“金标准”。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现。
（2）影像学检查，视力、视野检查，垂体激素水平检查。
（3）临床诊断。
（4）手术病理检查。
3.定位定性诊断
（1）定位：鞍区。(https://www.daowen.com)
（2）定性：垂体良性肿瘤。
（3）诊断：术前，鞍区占位；术后，无功能型垂体大腺瘤。
（四）鉴别诊断
1.颅咽管瘤
颅咽管瘤常与垂体腺瘤相混，多发生在鞍内，常向第三脑室内、鞍后或鞍旁发展。典型颅咽管瘤不难鉴别，多发生在儿童或青春前期，表现为垂体内分泌功能低下，发育停滞，50%呈侏儒症或矮小症。约1/3患者患有尿崩症。蝶鞍可正常或扩大，有时后床突破坏，附近骨质侵蚀，70%患者鞍上或（和）鞍内呈现钙化斑块，肿瘤多呈囊性，有时囊壁钙化呈特有的蛋壳形。CT扫描为鞍上低密度囊性区。边界清楚，圆形、卵圆形或分叶状，实体肿瘤CT扫描表现为均匀的密度增高区，囊壁呈壳样钙化是颅咽管瘤的特点，有助于诊断和鉴别诊断。注射造影剂后，实体肿瘤为均匀增强，囊性肿瘤为环形囊壁增强。MRI显示鞍上、鞍内的囊性肿物，手术时见肿瘤内为绿色液体，有时囊液稠如机油，内含胆固醇结晶。在成人中颅咽管瘤多为实质性，可有视力、视野障碍，内分泌功能减退等，难与垂体腺瘤鉴别，有时取出瘤组织作病理检查，才能确定诊断。
2.脑膜瘤
颅底脑膜瘤有时发生在鞍结节、鞍旁、海绵窦、蝶骨嵴或视交叉鞍隔处，多见于成年。可有双眼或单眼颞侧偏盲，视神经乳头原发性萎缩，肿瘤多呈不规则形状，也可有其他颅神经的损害，蝶鞍一般正常，但鞍结节部位可出现骨质增生。内分泌症状多不明显，垂体内分泌激素测定正常，病程较久常致一眼或双眼失明。CT扫描多为实性呈均匀高密度影像，很少有囊性。MRI显示呈较为均匀的信号，稍稍低于脑组织，但较大的肿瘤内常因有低信号区（斑块样的）并不均匀，这是该处血液丰富的结果。
3.拉克氏囊肿
正常人的垂体前后叶之间，有13%～22%存在直径1～5 mm的小囊肿，一般认为系来自颅咽管，又名Rathke裂的残留组织。囊肿增大可引起垂体功能减退、蝶鞍扩大、视交叉受压和其他神经症状，与鞍内型颅咽管瘤或无分泌活动的垂体腺瘤的临床表现相似。很难区别，只有通过活检方能确诊。
【治疗】
1.手术治疗
手术治疗是许多垂体瘤的首选治疗。近年来，相较于显微镜下经鼻蝶入路手术，内镜下经鼻蝶入路手术由于视野佳、创伤小、患者依从性好、平均住院时间短而逐渐成为神经外科专家的首选。内镜肿瘤全切率明显高于显微镜，手术并发症方面鼻中隔穿孔率内镜更低，尿崩症、脑脊液漏、垂体功能减退等并发症的发生率无明显差异。内镜下经鼻蝶入路手术指征包括：①垂体微腺瘤；②大型垂体腺瘤但肿瘤主体位于鞍内并向蝶窦内侵犯者；③大型垂体腺瘤瘤体主要位于鞍内，鞍上扩展部分不呈哑铃形，未向鞍旁扩展。内镜下经鼻扩大术的出现可更加安全有效地切除侵袭性垂体瘤。
2.化疗
近年来，药物在垂体肿瘤治疗中的地位逐步提升。PRL瘤首选药物治疗目前已达成共识。一线用药为多巴胺受体激动剂，主要有溴隐亭和卡麦角林。由于溴隐亭已被证实安全有效，且价格相对便宜，我国大部分医疗部门可以提供，因此成为我国推荐治疗PRL瘤的首选药物。多巴胺受体激动剂广泛应用于临床，取得了良好的疗效，用药剂量、停药时机等是近来临床研究的热点问题。溴隐亭总的服药原则是：从小剂量开始，逐渐增加剂量，至临床症状消失，PRL下降到正常水平并稳定后，维持最小剂量服用，同时定期复查PRL水平。目前指南中推荐最大剂量为15 mg/d，继续加量并不能进一步改善治疗效果。其余三种功能性垂体肿瘤在患者无法进行手术治疗、不愿意行手术治疗或术后无法达到完全缓解的情况下，药物治疗也至关重要。对于GH瘤，首选药物为生长抑素类似物，包括奥曲肽和兰瑞肽，以及这些药物的短效或长效衍生物。多巴胺类似物如卡麦角林和溴隐亭也可作为GH瘤的辅助用药。对于ACTH瘤，有Ⅱ期和Ⅲ期临床研究表明未经手术的库欣病患者应用帕瑞肽可以明显降低尿游离皮质醇水平，有效改善高皮质醇血症的症状。此外，卡麦角林也可用于库欣病的药物治疗。米非司酮是目前临床上唯一应用的糖皮质激素受体拮抗药，一项多中心研究证实该药可有效地长期控制库欣病症状，但有促使肿瘤增大的风险，因此应用米非司酮的患者须进行长期的影像学监测。TSH瘤患者可首选生长抑素类似物进行治疗。多巴胺受体激动剂是另一种可以抑制TSH瘤分泌TSH的药物。
3.放疗
放疗在垂体瘤治疗中为二线方案，主要用于术后残留、复发及无手术适证、不耐受或拒绝手术的患者。常规放疗即传统的二维放疗，并发症发生率高，对激素水平的控制往往需要相当长的时间，因此，近年来立体定向放疗（stereotactic radiotherapy，SRT）/立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）逐步替代了常规放疗。只有在少数情况下，传统的二维放疗是一种更加安全的手段，包括大垂体腺瘤，尤其是直径大于3 cm的；肿瘤形态解剖不规则，包括弥漫性局部浸润以及鞍区或脑干的侵袭；以及肿瘤位置非常接近对辐射高度敏感的神经结构。SRT/SRS在肿瘤控制率方面效果好，对于激素水平控制也有可观的疗效，但由于放射治疗后激素水平恢复需要的时间相比于手术治疗更长，因此总体来说其在治疗无功能腺瘤方面的效果优于功能性腺瘤。放疗相关垂体功能低下是垂体瘤放疗后发生率最高的并发症，可见于高达40%的无功能瘤患者以及近70%的功能性腺瘤患者中。
【预后】
垂体腺瘤手术治愈缓解率在60%～90%，但复发率较高，各家报道不一，不同类型腺瘤的复发率有很大差异。复发者如能及时诊断和手术或放疗，其有效率仍可达80%以上。通常将术后6个月作为判断疗效及复发的时间界限。如术后内分泌功能恢复到正常，6个月后又增高者认为复发。如3～6个月内症状和内分泌功能不缓解，可辅以放疗或药物治疗。强调对垂体腺瘤患者应在术后1个月、3个月、半年、1年、以后每年进行定期的、长期的和规范化的随诊十分必要，随诊内容包括临床表现、神经眼科学、影像学、特别是内分泌学检查，这有利于确切地判断疗效，以便及时发现和治疗腺瘤复发和有关并发症。
【病因及发病机制】
垂体腺瘤的发生及发展的过程目前仍不十分清楚，一些重要的研究进展提示与以下因素有关：①垂体学说——垂体基因突变理论：研究表明绝大多数垂体腺瘤为垂体细胞的单克隆起源，癌基因的突变及抑癌基因的失活使得肿瘤细胞增殖失控；②下丘脑学说—垂体细胞增殖理论：研究发现下丘脑激素的异常分泌可诱导正常垂体细胞增殖，其中的慢性增殖即为垂体增生，快速增殖的异质垂体细胞可能形成垂体腺瘤。其他因素，诸如环境因素（如放射治疗雌激素）、靶器官激素失衡（卵巢、甲状腺和肾上腺功能衰竭）等。最近，这两个理论逐渐合为一体，认为垂体腺瘤发生可分为两个阶段：启动阶段与促进阶段，前者指垂体细胞基因发生突变，后者指突变的细胞克隆在垂体外促进因素，主要是在下丘脑激素的作用下增殖分化为垂体腺瘤。
【病理】
垂体瘤的确诊需要通过肿瘤切除或活检获得标本，进行组织病理学检查，确定病理类型。在大体形态上，垂体腺瘤可分为微腺瘤（直径＜1.0 cm）、大腺瘤（直径＜3.0 cm）和巨大腺瘤（直径＞3.0 cm）。术中看到的正常垂体为橘红色，质韧，而腺瘤常为紫红色，质软、有的呈烂泥状，当有变性时，瘤组织可呈灰白色，有的伴瘤组织坏死、出血或囊性变。传统上根据苏木精-伊红染色把垂体腺瘤分为嗜酸性细胞腺瘤、嗜碱性细胞腺瘤、嫌色性细胞瘤和混合性细胞瘤，这种分类法不能把形态和功能结合起来，不能反映腺瘤的性质。近些年来，由于内分泌激素测定的进步和电子显微镜下观察超微结构以及染色方法的改进，现在一个比较好的把形态（组织化学和电镜）和功能（临床表现）相结合的垂体腺瘤的新分类已经形成，通常分为催乳素细胞腺瘤（PRL腺瘤）、生长激素细胞腺瘤（GH腺瘤）、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（ACTH腺瘤，库欣病）、促甲状腺素细胞腺瘤（TSH腺瘤）、促性腺激素腺瘤（FSH/LH腺瘤）、多分泌功能细胞腺瘤、无内分泌功能细胞腺瘤、恶性垂体腺瘤（垂体腺癌）。
【健康管理】
神经内镜下经鼻蝶垂体瘤切除术健康小贴士。
（一）术前指导
（1）术前须做一些常规检查包括内分泌全套，必要时要做MRI，视力有缺陷时须做视力、视野的检查。
（2）术前须用呋喃西林漱口，以保持口腔的清洁；复方麻黄素滴鼻，以减少术中的出血。
（3）手术前须练习张口呼吸，1d练习最少3次，每次从10～15 min开始逐渐增加时间，练习时须用手捏紧鼻子，使鼻腔不再有空气进出，然后完全用口呼吸，这样的练习可减轻术后鼻腔堵塞而引起的不适。术前一天在床上练习使用便器。
（4）术前预防感冒非常重要，须注意保暖，防止受凉。严禁用手挖鼻，可用棉签、温水洗鼻，保持鼻腔清洁，严防出血。
（二）术后指导
（1）术后须去枕平卧4～6 h，然后抬高床头15°～30°，每2h翻身1次。
（2）手术当天禁食、禁饮，第2d可进流质如温开水、白粥、牛奶等，少量多餐逐渐过渡到半流质、普食。饮食以高蛋白、高维生素、高热量为好，多食蔬菜、水果，保持大便通畅，以免用力排便影响伤口愈合。
（3）手术后鼻腔填塞物切忌擅自拔除，也不可在逐渐拔除填塞物后用不洁的物品去抠挖鼻腔，填塞物一般在术后3～5 d拔除，此时鼻腔会有渗液流出，请用清洁的纸巾轻擦流出的液体，保持面部的清洁。
（4）手术后如发现有尿量增多及烦渴症状，请及时告知医生、护士。
（三）出院指导
（1）出院后请在专科医生的指导下定期坚持门诊随访，复查内分泌激素，调整内分泌激素水平。
（2）注意每日的尿量，如有尿量增多、口渴等症状，请及时来院就诊。
（3）注意休息，加强营养，增强体质，预防感冒，如发现鼻腔流出无色清水样液体，须警惕是否有脑脊液漏的可能，请立即来院就诊。
（荣孝慈 黄煜伦）