原发性中枢神经系统淋巴瘤
【概述】
原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是指原发于脑、脊髓、眼或软脑膜，而在身体其他部位并未发现的淋巴瘤，70%PCNSL为B细胞起源，少数为T细胞型淋巴瘤，形态及病理特征与弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）相似，WHO中枢神经系统肿瘤新的分类方法将其归为Ⅲ～Ⅳ级。
目前原发性颅内淋巴瘤的发病机制并不清楚，因其好发部位以及肿瘤“嗜血管”的特征，多数学者认为其组织来源可能为脑组织血管、脑膜血管外膜周细胞；且与患者自身免疫功能关系较为密切。该疾病的发病率较低，占原发性颅内肿瘤的0.5%～2%。但是随着器官移植等免疫抑制剂使用增多以及AIDS患者的增多，多发病灶的原发性中枢神经系统淋巴瘤发病率逐年增高。
原发性中枢神经系统淋巴瘤属于恶性肿瘤，具有浸润性生长的特点，90%以上的患者可累及脑实质，其中50%以上患者在脑内呈“多发方式”生长。肿瘤往往发生播散，发生在脑室周围的肿瘤，可能包含室管膜细胞，可扩散到蛛网膜；发生在蛛网膜的病灶更容易发生广泛浸润。眼部浸润可独立发生于10%～20%的PCNSL患者，眼部损害作为PCNSL的最初表现比较少见，播散到脊髓以及脊髓实质损害作为PCNSL的原发病灶或继发病灶更罕见。
【典型病例】
患者老年女性，因“左侧肢体乏力1个月”入院。1个月前患者无明显诱因出现左侧肢体乏力，伴有持物不稳及行走不稳，同时患者自诉喝水及进食时嘴巴不能合拢，言语较前欠流利，间断头痛头晕，无恶心呕吐，无四肢抽搐，于当地医院查头颅MRI（2022年4月21日）示右侧额叶见一大小约16mm×22mm异常信号影，T1WI、T2WI呈等信号，边缘可见水肿信号影，中线结构未见明显移位（图7-5-1）。查体：神志清，对答切题，双瞳孔等大等圆，直径2.0 mm，对光反射灵敏，伸舌居中，口角无偏斜，颈软无抵抗，心肺听诊未见明显异常，腹部平软，无明显压痛及反跳痛，左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌力5级，生理反射存在，病理反射未引出。患者行手术活检后病理证实为淋巴瘤。
图7-5-1 头颅MRI
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者老年女性，起病缓慢，总病程长。以偏身运动功能障碍为起始症状；CT显示病灶位于右侧额叶，周围脑水肿明显。MRI显示病灶为圆团状包块，混杂信号，增强效应明显。
2.疾病临床表现
颅内淋巴瘤属恶性肿瘤，病程较短，大多数患者局限于半年以内。本疾病无特异性的临床症状和表现，主要表现为颅内占位效应或瘤周水肿引起的颅内压增高症状，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等；根据肿瘤的部位不同，可引起相应的局灶性症状，如肢体活动障碍，肢体麻木不适、行走不稳等症状；病变累及胼胝体、额叶等部位，可引起相应的精神症状，如性格改变、行为异常等；另外，少部分患者可与脑神经炎、脱髓鞘等疾病症状类似，临床上难以鉴别。
（二）辅助检查
1.头颅CT
头颅CT可以显示肿瘤影和周围水肿的脑组织。在CT上，颅内淋巴瘤表现为稍高密度或等密度肿块，增强后可见团块状明显强化是本病的特点。
2.头颅MRI
MRI的T1 WI一般呈低信号，T2 WI呈高信号的边界不清的团块影。增强后病灶呈明显强化，常表现为中央低信号的坏死或者囊变区，周边增生血管区不规则的环形强化影。MRS可见lip峰升高。
3.血常规检查
末梢血可见淋巴细胞不同程度增高，可作为诊断该疾病的重要参考。
4.脑血管
DSA可以显示肿瘤供瘤血管和瘤内密集的病理性增生血管，以及正常脑血管的移位。
5.脑脊液检查
几乎所有患者可见脑脊液蛋白含量增高，部分患者脑脊液中可见肿瘤细胞以及淋巴细胞增高。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者的发病年龄和临床表现：患者老年女性，慢性病程，主要表现为左侧肢体无力，影像学表现为头颅MRI示右侧额叶见一大小约16 mm×22 mm异常信号影，T1WI、T2WI呈等信号，边缘可见水肿信号影，中线结构未见明显移位。
（2）结合影像学检查中，均匀强化的脑实质内包块，周围脑组织水肿明显等典型特征，可以初步诊断为淋巴瘤可能。
（3）病理诊断为诊断淋巴瘤的“金标准”。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现。
（2）影像学检查。
（3）临床诊断。
（4）手术病理检查。
3.定位定性诊断
（1）定位：右侧额叶。(https://www.daowen.com)
（2）定性：肿瘤。
（3）诊断：术前，右侧额叶占位病变；术后，右侧额叶原发性中枢神经系统淋巴瘤，病理为弥漫大B细胞淋巴瘤。
（四）鉴别诊断
1.脑膜瘤
脑膜瘤起源于蛛网膜，好发于大脑凸面，窦镰旁和颅底，病程长。CT和MRI扫描为密度均匀的圆形或分叶状病灶，边缘可见脑膜尾征，脑膜瘤内可有钙化，而原发淋巴瘤一般不钙化。
2.脑转移瘤
脑转移瘤大多为多发，主要与多发多灶性颅内淋巴瘤进行鉴别。脑转移瘤影像学上多为瘤周明显水肿，具有明显的占位效应，而淋巴瘤的水肿和占位效应均较轻；另外，二者的强化方式不同，脑转移瘤多呈环形强化，而淋巴瘤通常呈均质强化；在好发部位上转移瘤好发于大脑中动脉供血范围的皮髓交界区，而淋巴瘤好发于近中线脑室周围；MRS上氢质子波谱缺乏NAA波和Cr波提示转移瘤，而淋巴瘤NAA波降低并不消失。
3.病毒性脑炎
病毒性脑炎呈弥漫性分布时，常有灰质受累较严重或以脑回侵犯为主的表现，T2WI呈弥漫性脑回样高信号是其特征，而淋巴瘤不会表现为脑回样高信号；在CT上，淋巴瘤多呈等密度或稍高密度，而病毒性脑炎呈低密度；淋巴瘤增强扫描时显著均质强化，而病毒性脑炎一般不强化，或病灶周围仅有轻度线状强化。
4.出血性脑梗死
多发生在有动脉粥样硬化的中老年人群，起病突然。CT扫描可见出血灶和沿脑血管供血分布区域的低密度梗死影。
【治疗】
1.手术治疗
手术的原则与颅内其他恶性肿瘤不同，颅内淋巴瘤的手术目的并不是最大程度地切除肿瘤，而是以最小的损伤取到适量的肿瘤组织进行病理诊断。目前最常用的是脑立体定向活检术，目前的研究证明大范围的肿瘤切除与脑立体定向活检术相比，患者并没有明显的生存获益，且大范围的手术切除具有神经功能损伤的风险。当然，如果肿瘤病灶较大，位于非功能区，患者随时有发生脑疝的风险，开颅行手术切除肿瘤，解除占位效应仍旧是治疗的首选方案之一。
2.放疗
放疗是治疗该疾病的主要方法之一，该疾病对放疗非常敏感，在病理诊断明确后首选进行放疗，通常在手术后2～4周，待伤口愈合后开始。放疗可很快改善患者的临床症状，延长患者的生存期。
3.化疗
化疗主要用于放疗后复发或者联合放疗对颅内淋巴瘤患者进行治疗，是颅内淋巴瘤综合治疗的重要手段。常用的化疗药物有氨甲蝶呤（MTX），环磷酰胺（CTX）、长春新碱（VCR）以及阿霉素（ADM）。化疗方案主要有以MTX为基础的化疗方案和以CHOP方案为基础的化疗方案，目前认为以MTX为基础的化疗方案明显优于无MTX的方案，相较于无MTX的化疗方案，以MTX为基础的化疗方案患者生存期及无进展生存期明显延长，且神经毒性发生率更低。
4.靶向药物治疗
利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，目前认为对复发的颅内淋巴瘤有效，替莫唑胺也被用于复发患者的治疗中，这些药物可在老年患者中作为二线药物进行尝试性使用。
5.激素治疗
激素治疗对于大多数患者可以短时间减轻脑水肿，减小肿瘤体积，改善患者的临床症状，并且在CT以及MRI上可明显观察到肿瘤的缩小，但是激素治疗的疗效有限，往往在数周后肿瘤复发，症状更加明显。激素治疗可在明确诊断后作为改善症状的治疗方案之一进行使用，但是在未明确病理诊断前不建议使用激素治疗，因为激素治疗可影响活检组织的组织学特点，难以进行病理学诊断。
【预后】
颅内淋巴瘤属于高度恶性肿瘤，与脑外淋巴瘤相比，其预后更差，生存期更短且复发率高。新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤5年和10年的生存率分别为29.3%和21.6%。一般而言，对于复发难治性的中枢神经系统淋巴瘤预后更差，中位生存期仅为3～5个月，且目前挽救性治疗手段有限。
【病因及发病机制】
对于原发性中枢神经系统淋巴瘤的病因目前仍旧是不明确的。目前认为中枢神经系统淋巴瘤可能与免疫系统的缺陷等相关。器官移植等免疫抑制剂使用增多以及AIDS患者均为中枢神经系统淋巴瘤的高危因素。
【病理】
原发性中枢神经系统淋巴瘤的确诊需要通过肿瘤活检获得标本，进行组织和分子病理学检查，确定淋巴瘤的亚型。病理学上约90%的原发性中枢神经系统淋巴瘤病例是弥漫性大B细胞淋巴瘤，其余为T细胞，伯基特淋巴瘤，淋巴细胞和低度恶性淋巴瘤组成。PCNSL被认为DLBCL的独特亚型，其广泛表达B细胞抗原（CD19、CD20和CD79a）。黑色素瘤相关抗原1（MUM1）和干扰素调节因子4（IRF4）阳性，CLL和BCL-6在50%的病例中表达，CD10仅在极少数情况下表达。
【健康管理】
目前针对淋巴瘤的治疗主要通过手术、放疗和化疗等综合治疗措施进行，对于诊断为原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者应加强健康管理，增强患者的就医信心。
1.一般健康管理
建议患者保持乐观心态，清淡饮食，保持营养均衡，适当进行体育锻炼，对于有肢体功能障碍的患者建议行康复功能的锻炼。
2.早期进行个体化、规范化治疗
对于已确诊的患者建议早期至肿瘤科、血液科等相关科室进行规范化治疗，早期合理规范的治疗方案是提高治疗疗效的关键。目前针对中枢神经系统淋巴瘤患者主要采取综合治疗的策略，另外，对于一些晚期复发的患者建议可尝试目前开展的临床实验研究，如免疫治疗、靶向治疗等，可能为患者的治疗带来帮助。
3.持续性治疗及密切随访
对于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者进行了规范化、个体化治疗后，评估治疗的疗效以及后续治疗方案的调整均依赖于后期的密切随访。一般随访观察可在门诊进行，建议进行规范化治疗后一般每三个月进行一次脑部MRI检查以评估治疗的疗效，及时调整治疗方案。
（李学涛 黄煜伦）